به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری مزمن کلیه (CKD) یک اپیدمی در سراسر جهان است که تقریباً 10٪ از جمعیت جهان را تحت تأثیر قرار می‌دهد و بارهای پزشکی، روانی و مالی قابل توجهی را بر جامعه تحمیل می‌کند. افراد مبتلا به CKD اغلب با نرخ بالای عوارض و مرگ و میر مواجه می‌شوند که عمدتاً به دلیل حوادث قلبی عروقی زودرس است. نشان داده شده است که التهاب مزمن نقش مهمی در پیشرفت CKD و همچنین در تسریع عوارض مربوط به CKD از جمله تصلب شرایین، بیماری قلبی عروقی (CVD)، هدر رفتن پروتئین-انرژی و فرآیند پیری دارد.

در طول دو دهه گذشته، شواهد قابل توجهی ظاهر شده است که التهاب مزمن را به عنوان عنصر مرکزی فنوتیپ اورمیک شناسایی می‌کند. نشان داده شده است که التهاب مزمن نقش مهمی در پیشرفت CKD، و همچنین در تسریع عوارض مربوط به CKD در بیماران دیالیزی، از جمله تصلب شرایین، CVD، هدر رفتن پروتئین-انرژی، و فرآیند پیری دارد. قابل توجه است که التهاب مزمن بر بیماران مبتلا به CKD که هنوز به درمان جایگزینی کلیه نیاز نداشته‌اند نیز تأثیر می‌گذارد. در حالی که تحقیقات گسترده‌ای در مورد دخالت سیستم ایمنی تطبیقی و ذاتی در پاتوژنز عوارض مرتبط با بیماری مزمن کلیه انجام شده است، این انبوهی از داده‌ها هنوز درمان‌های ثابت و موثری را برای مقابله با این روند پاتولوژیک مداوم ارائه نکرده‌اند. در بررسی زیر، اجزای تاسیس شده سیستم ایمنی ذاتی شناخته شده برای فعال شدن در CKD را بررسی شده و یک نمای کلی از رویکردهای درمانی فعلی طراحی شده برای کاهش التهاب مزمن مرتبط با CKD ارائه خواهد کرد.

فعال سازی ایمنی ذاتی ناشی از CKD
فعل و انفعالات بین سلول‌های پارانشیم کلیه و سلول‌های ایمنی ساکن، با واسطه فعال شدن سلول‌های اندوتلیال، منجر به استخدام سلول‌های ایمنی در گردش می‌شود. این فرآیند منجر به یک حالت التهابی می‌شود که با تحریک گیرنده‌های Toll مانند (TLRs) و گیرنده‌های Nod مانند (NLRs) روی سلول‌های ایمنی ساکن هدایت می‌شود. این گیرنده‌ها به اشتباه مسیر ایمنی ذاتی مرتبط با خطر را از طریق التهاب NFκB و NLRP3 تحریک می‌کنند. در نتیجه، این آبشار منجر به ترشح واسطه‌های التهابی می‌شود که باعث آسیب بافتی و از دست دادن پیشرونده عملکرد می‌شود.
مطالعات افزایش فعال سازی اندوتلیال را در CKD و همچنین در CVD نشان داده‌اند. این فعال‌سازی اندوتلیال با افزایش سطوح مولکول‌های چسبندگی سلولی در گردش، از جمله مولکول چسبندگی داخل سلولی محلول 1 (sICAM-1)، مولکول چسبندگی سلول عروقی 1 (sVCAM-1) و sE-سلکتین مشخص می‌شود. علاوه بر این، سایر پروتئین‌های مشتق از اندوتلیوم مانند مونوسیت شیمی‌جذب پروتئین-1 (MCP-1)، آنژیوپویتین-2، گیرنده بافتی (TR) و هر دو عامل کل و فعال فون ویلبراند (vWF) افزایش یافته‌اند.

مسیر سیگنالینگ TLR
TLRها بیشترین مطالعه را در بین PRRها دارند. در انسان، 10 TLR کاربردی وجود دارد که به عنوان TLR-تا TLR10 شناخته می‌شوند. TLR1، 2، 4، 5، 6 و 10 در غشای سلولی خارجی به شکل همودایمرها یا هترودیمرها قرار دارند و مسئول شناسایی اجزای پلاسما میکروارگانیسم‌های بیماری زا از جمله لیپوپلی ساکاریدها، لیپید A، لیپوپروتئین‌ها و فلاژلین هستند. TLR3، 7، 8 و 9 در داخل وزیکول‌های داخل سلولی مانند لیزوزوم‌ها بیان می‌شوند و به عنوان حسگر DNA و RNA میکروبی و همچنین پروتئین‌ها و لیپیدهای خاص عمل می‌کنند. نکته مهم این است که این گیرنده‌ها همچنین در تشخیص مواد درون زا آزاد شده در جریان خون به دنبال آسیب سلولی نقش دارند.
سلول‌های اپیتلیال کلیه، از جمله پودوسیت‌ها و اپیتلیوم لوله‌ای، و همچنین سلول‌های اندوتلیال، ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک در کلیه، همگی TLRs و PRRs را در سطح سلول خود بیان می‌کنند. انواع مختلفی از آسیب کلیوی با واسطه TLR4 مشخص شد که نشان می‌دهد TLR4 روند آسیب ناشی از داروهای نفروتوکسیک، آسیب ناشی از اندوتوکسین و آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد را تسریع می‌کند. 

مسیر NLRP3
گیرنده‌های شبه حوزه اتصال و الیگومریزاسیون نوکلئوتیدی (NLRs) گیرنده‌های پیش‌التهابی PRRهایی هستند که در سیتوپلاسم قرار دارند و به دلیل دامنه NACHT بسیار حفاظت‌شده‌شان، توانایی تشکیل کمپلکس‌های چند پروتئینی معروف به inflammasomes را دارند. این مجموعه پس از شناسایی لیگاند خاص ایجاد می‌شود. NLRها، مانند NOD، گیرنده تکرار کیناز غنی از لوسین (LRR) و پروتئین 3 حاوی دامنه پیرین (NLRP3) نیز از طریق برش پروکاسپاز-1 به شکل فعال کاسپاز-1، به تشکیل التهابی کمک می‌کنند. خود التهاب شامل یک گیرنده حسگر، NLRP3، یک پروتئین آداپتور به نام پروتئین لکه مانند مرتبط با آپوپتوز (ASC) حاوی یک دامنه جذب کاسپاز (CARD) و پروکاسپاز-1 است. فعال شدن NLRP3 منجر به الیگومریزاسیون و جذب ASC و پروکاسپاز-1 می‌شود و در نتیجه یک مجتمع التهابی چند پروتئینی تشکیل می‌شود که کاسپاز-1 را خود فعال می‌کند. پس از فعال شدن، کاسپاز-1 جدا می‌شود.

نقش NF-kB
محققان در مدل حیوانی فشار خون بالا گزارش کردند که مهار NF-kB، به ویژه در سلول‌های اندوتلیال، منجر به کاهش پیشرفت آسیب اندام انتهایی در CVD مرتبط با CKD می‌شود که به کاهش التهاب موضعی نسبت داده می‌شود. این اثر متعاقباً منجر به کاهش آسیب در لوله‌های کلیوی، رگ‌های خونی و تا حدی گلومرول‌ها شد که همگی بدون تغییر قابل توجهی در فشار خون شریانی بودند. این یافته‌ها توسط مطالعه سایر محققان پشتیبانی می‌شود. که از آنتی اکسیدان پیرولیدین دی تیوکاربامات (PDTC) برای مهار NF-kB استفاده کرد و این مهار را برای بهبود نشانگرهای التهابی در سلول‌های گلومرولی، لوله‌ای و مجرای جمع‌کننده و همچنین کاهش سطوح ارتشاح التهابی در بیوپسی‌های کلیوی و قلبی یافت. در زمینه آلوگرافت کلیه، آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد اغلب باعث ایجاد یک پاسخ التهابی می‌شود که گاهی اوقات می‌تواند در قسمت‌های رد به اوج برسد.

  تحولات آینده
رویکردهای ضد التهابی آینده به موازات دانش رو به رشد در مورد سیستم ایمنی ذاتی و مسیرهای سیگنال دهی آن در حال توسعه و مطالعه هستند. درمان‌های ضد NRP3، اعم از ژنتیکی یا دارویی، هم در CKD و هم CVD، بیماری‌های روماتولوژیک، گوارشی و عصبی و موارد دیگر در حال مطالعه هستند. مهارکننده‌های JAK2 همچنین در مورد هدف قرار دادن سیستم ایمنی در چندین بیماری، عمدتاً التهابی، روماتولوژیک و هماتولوژیک محبوبیت پیدا کرده‌اند. نقش مهمی در مسیر سیگنالینگ IL6 دارد. سایر روش‌های مختلف می‌توانند سودمند باشند و در حال ارزیابی هستند، از جمله تعدیل نقاط بازرسی ایمنی، مهار تشکیل NET، تعدیل سیگنال‌دهی کموکاین‌ها، چسبندگی لکوسیت به اندوتلیال، و فعالیت ماکروفاژ.
هدف قرار دادن فیبروز
فیبروز مشخصه CKD است و نشان دهنده یک عامل مستقل در پیشرفت بیماری، صرف نظر از آسیب اولیه است. اینکه آیا فیبروز عمدتاً علت یا پیامد پیشرفت CKD است، موضوع بحث باقی می‌ماند. داده‌های انباشته شده از مدل‌های حیوانی ممکن است برای انسان قابل اجرا نباشد. جدای از عدم قطعیت در مورد نقش بیماریزای فیبروز کلیه، هیچ روش بهینه‌ای برای ارزیابی فیبروز کلیه در عمل بالینی وجود ندارد و تنها تعداد محدودی از کارآزمایی‌های بالینی فیبروز کلیه را به عنوان نقطه پایانی اولیه ارزیابی می‌کنند.
درک رو به رشدی از آبشار ایمنی ذاتی و نقش آن در آسیب مداوم مشاهده شده در CKD وجود دارد. سیستم ایمنی ذاتی، از طریق PRR ها، آسیب سلولی را حس می‌کند و باعث ایجاد یک آبشار از فعال شدن پروتئین درون سلولی می‌شود. این فرآیند منجر به التهاب موضعی شده و سیستم ایمنی تطبیقی را به خدمت می‌گیرد و به طور جمعی التهاب را تسریع می‌کند. در نهایت، این التهاب مزمن در نهایت به فیبروز و بدتر شدن عملکرد کلیه کمک می‌کند.
پایان مطلب/.