به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اختلال در تنظیم میتوکندری، مانند کمبود کمپلکس میتوکندری I، افزایش استرس اکسیداتیو، اختلال در پویایی میتوکندری و میتوفاژی، مدت‌هاست که در پاتوژنز PD نقش دارد. با شروع این مشاهده که سموم میتوکندریایی علائمی شبیه PD ایجاد می‌کنند و جهش‌های DNA میتوکندریایی با افزایش خطر PD مرتبط است، بسیاری از ژن‌های جهش‌یافته مرتبط با اشکال خانوادگی PD، از جمله PRKN، PINK1، DJ-1 و SNCA نیز مشخص شده‌اند که بر ویژگی‌های میتوکندری تأثیر می‌گذارد. تحقیقات اخیر دخالت بسیار پیچیده‌تری از میتوکندری در PD را کشف کرده است. اختلال در کنترل کیفیت میتوکندری همراه با ترشح غیر طبیعی محتویات میتوکندری برای دفع اندامک‌های آسیب دیده ممکن است در پاتوژنز PD نقش داشته باشد. علاوه بر این، به دلیل اصل و نسب باکتریایی آن، DNAهای میتوکندری در گردش می‌توانند به عنوان الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب عمل کنند و پاسخ التهابی را برانگیزند. 
منشأ پیوند میتوکندری به PD
اولین سرنخ ارتباط اختلال عملکرد میتوکندری به PD از کشف 1-متیل-4-فنیل-1،2،3،6-تتراهیدروپیریدین (MPTP)، یک آلاینده از هروئین مصنوعی، که باعث ایجاد یک سندرم پارکینسونی شدید و دائمی می‌شود. یافته‌های کالبد شکافی در یک مورد نشان داد که MPTP به نظر می‌رسد سلول‌های عصبی را در SN، ناحیه‌ای از مغز که نقش عمده‌ای در کنترل حرکت ایفا می‌کند، از بین می‌برد، و این امر باعث شروع یک تجدید حیات در تحقیقات پایه در PD شده است. مطالعات بر روی مکانیسم اثر این ترکیب و اثرات آن ما را قادر می‌سازد تا نقش آن را در سیستم نیگروستریاتال درک کنیم. MPTP به خودی خود سمی نیست اما یک ترکیب چربی دوست است که می‌تواند از سد خونی مغزی عبور کند. در مغز، توسط مونوآمین اکسیداز B در سلول‌های گلیال به کاتیون سمی 1-متیل-4-فنیل پیریدینیوم (MPP+)  تبدیل می‌شود که به طور انتخابی توسط سلول‌های دوپامینرژیک جذب می‌شود و با مسدود کردن کمپلکس میتوکندری I، تنفس میتوکندری را مهار می‌کند. 
ژن‌هایی که به ویژه با اختلال عملکرد میتوکندری در PD مرتبط هستند
مطالعات ژنتیکی با تمرکز بر اشکال تک ژنی PD، حمایت بیشتری از دخالت اختلال عملکرد میتوکندری در این بیماری ارائه کرد. جهش‌های بیماری‌زا در PINK1 (PARK6)، PRKN (PARK2)، DJ-1 (PARK7)، SNCA (PARK1)، FBXO7 (PARK15)، CHCHD2 (PARK22) و VPS13C (PARK23) باعث PD خانوادگی می‌شوند و اکثر پروتئین‌های کدگذاری می‌شوند. شناخته شده‌اند که در سیستم کنترل کیفیت میتوکندری و به ویژه میتوفاژی نقش دارند. یک مطالعه اخیر که در دسترس بودن داده‌های ارتباط گسترده ژنومی در مقیاس بزرگ در موارد PD را با ابزارهای آماری کنونی، مانند امتیازدهی خطر چند ژنی و تصادفی‌سازی مندلی ترکیب می‌کند، بیشتر ارتباط علت بالقوه 14 ژن جدید مرتبط با عملکرد میتوکندری را با خطر PD پیدا کرد و این ژن‌ها نه تنها در میتوفاژی نقش دارند، بلکه فرآیندهای میتوکندری مجزایی را نیز دخیل می‌کنند.
پارکین
پارکین یک پروتئین کدگذاری شده توسط ژن PARK2 PRKN است که از طریق آن جهش از دست دادن عملکرد باعث پارکینسونیسم نوجوانان اتوزومی مغلوب می‌شود که با مرگ نورونی دوپامینرژیک انتخابی و عدم وجود اجسام لوی مشخص می‌شود. پارکین، یک لیگاز یوبیکوئیتین E3، سوبستراهای پروتئینی را برای تجزیه از طریق سیستم پروتئازوم یوبیکوئیتین مورد هدف قرار می‌دهد. در محیط میتوفاژی، برچسب‌های پارکین با یوبیکوئیتین به میتوکندری آسیب می‌رساند تا تخریب اتوفاژیک را فعال کند. نظریه‌های جدیدی در مورد نقش پارکین وجود دارد. یک مطالعه توضیح داد که پارکین میتوفاژی را با هماهنگ کردن بازسازی لیپید میتوکندری تنظیم می‌کند. پارکین باعث تولید اسید فسفاتیدیک و تبدیل بعدی آن به دی اسیل گلیسرول می‌شود که نیاز به یوبی کوئیتیناسیون میتوکندری و گیرنده‌های اتوفاژی متصل شونده به یوبیکوئیتین، NDP52 و اپتینورین دارد.
PINK1
کیناز 1 فرضی ناشی از PTEN (PINK1) یک سرین/ترئونین-پروتئین کیناز میتوکندری است که توسط ژن PINK1 کدگذاری می‌شود. پارکین و PINK1 در مسیر کنترل کیفیت میتوکندری با هم کار می‌کنند و مورفولوژی، دینامیک و پاکسازی میتوکندری را تنظیم می‌کنند. در میتوکندری‌های سالم، سطح PINK1 بسیار پایین یا غیرقابل تشخیص در غشای خارجی میتوکندری وجود دارد، زیرا پروتئین به سرعت وارد غشای داخلی میتوکندری می‌شود، توسط پروتئین رومبویید مانند مرتبط با پرسنیلین (PARL)  شکافته و تجزیه می‌شود. پس از دپلاریزاسیون میتوکندری، PINK1 تمام قد روی غشای خارجی میتوکندری تثبیت می‌شود، جایی که یوبیکوئیتین را در سطح میتوکندری فسفریله می‌کند.
Fbxo7
PINK1 و پارکین در مسیر مولکولی برای پاکسازی میتوکندری های آسیب دیده درگیر می‌شوند. محققان دریافتند که پروتئین سوم، پروتئین F-box 7 (Fbxo7)، کدگذاری شده توسط PARK15، که جهش‌های آن باعث PD اتوزومی مغلوب زودرس با علائم دستگاه هرمی می‌شود، نیز در این مسیر عمل می‌کند. Fbxo7 نقشی در نگهداری میتوکندری از طریق تعامل مستقیم با PINK1 و پارکین دارد. جذب پارکین به میتوکندری‌های آسیب دیده، یوبی کوئیتیناسیون میتوفوسین 1 و میتوفاژی بعدی را تسهیل می‌کند. سه جهش ایجاد کننده PD در FBXO7 یعنی T22M، R378G و R498X، با این عملکرد در سلول‌های مگس و پستانداران تداخل داشتند.
آلفا سینوکلئین
αSyn یک پروتئین عصبی پیش سیناپسی است که از نظر ژنتیکی و آسیب شناسی عصبی با PD مرتبط است. جهش‌های نادرست و تکثیر در ژن SNCA کدکننده αSyn باعث ایجاد اشکال خانوادگی PD می‌شوند. αSyn می‌تواند از حالت مونومری به الیگومرها و در نهایت فیبریل‌های آمیلوئیدی مرتبط با بیماری تبدیل شود و یکی از اجزای اصلی اجسام لوئی، توده‌های پروتئینی است که مشخصه پاتولوژیک PD خانوادگی و همچنین پراکنده است. ارتباط بین αSyn و اختلال عملکرد میتوکندری اخیراً شناسایی شده است. پروتئین αSyn حاوی یک توالی هدف گیری میتوکندری در انتهای N است و به میتوکندری منتقل می‌شود و عمدتاً با غشای داخلی مرتبط است.
DJ-1
جهش در پروتئین DJ-1، کدگذاری شده توسط ژن PARK7، باعث ایجاد اشکال اتوزومال مغلوب زودرس PD با دیستونی و علائم روانپزشکی می‌شود، و DJ-1 اکسید شده در مغز افراد PD ایدیوپاتیک یافت شد. DJ-1 به عنوان هماهنگ کننده دفاع اکسیدان شناخته شده است زیرا حذف آن منجر به افزایش استرس اکسیداتیو میتوکندری می‌شود. در نورون‌های دوپامینرژیک جهش یافته DJ-1 انسان، استرس اکسیدان میتوکندری افزایش یافته و نوروملانین و دوپامین اکسید شده به تدریج تجمع می‌یابند که در نهایت منجر به اختلال عملکرد لیزوزومی می‌شود. آنتی اکسیدان‌های میتوکندری و تعدیل کننده‌های کلسیم آبشار سمی را در نورون‌های دوپامینرژیک جهش یافته DJ-1 کاهش دادند.
انتقال میتوکندری در PD
با توجه به این واقعیت که انتقال میتوکندری‌های عملکردی باعث افزایش پتانسیل غشای میتوکندری، افزایش تنفس و بهبود متابولیسم انرژی در سلول‌های گیرنده می‌شود، پیوند میتوکندری سالم به ناحیه آسیب دیده مغز به طور گسترده به عنوان یک رویکرد درمانی جایگزین مورد بررسی قرار گرفته است. یک مطالعه نشان داد که رده سلولی نوروبلاستوم انسانی SH-SY5Y می‌تواند به طور طبیعی توسط میتوکندری‌های مشتق شده از سلول‌های کبدی انسان نفوذ کند و زمانی که میتوکندری‌ها به صورت داخل وریدی در موش‌ها تجویز شد، همه موش‌ها بدون هیچ گونه ناهنجاری قابل توجهی زنده ماندند. میتوکندری‌های بیرونی به طور همه جا در بافت‌های مختلف از جمله مغز، کبد، کلیه، ماهیچه‌ها و قلب توزیع می‌شوند. در موش‌های معمولی، مکمل‌های میتوکندریایی استقامت آن‌ها را از طریق افزایش تولید انرژی در آزمایش شنای اجباری افزایش داد. در موش‌های آزمایشی مدل PD القا شده با MPTP، درمان میتوکندری رفتار حرکتی را در مقایسه با گروه وسیله نقلیه با افزایش فعالیت کمپلکس میتوکندری I و محتوای ATP و سرکوب استرس اکسیداتیو بهبود بخشید.
اختلال عملکرد میتوکندری، چه به عنوان یک علت یا پیامد، نقش مرکزی و چندوجهی در پاتوژنز PD دارد. با توجه به اینکه تعدیل فعالیت آن در واقع بر پیشرفت بیماری تأثیر می‌گذارد، یک هدف درمانی ایده آل است. با این حال، تاکنون موفقیت‌های کمی برای آزمایش‌های بالینی با استفاده از داروهایی که مسیرهای میتوکندریایی را در PD مورد هدف قرار می‌دهند، به دست آمده است، احتمالاً به دلیل نادیده گرفتن سیستم‌ها و مسیرهای مرتبط به هم متعدد درگیر در هموستاز عصبی و مشکل در رساندن دارو به محل عمل است. در دهه گذشته، پیوند میتوکندری به عنوان یک استراتژی جدید برای جایگزینی میتوکندری‌های غیرعملکردی برای درمان بیماری‌های مختلف توجه زیادی را به خود جلب کرده است. 
پایان مطلب/