به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در مطالعه‌ای که اخیراً در نشریه Brain منتشر شده است، محققان ترکیبی از سال‌های تشنج و تاریخچه رشد را در افراد مبتلا به اختلالات مربوط به ژن پروتئین متصل شونده به سینتاکسین 1 (STXBP1) بررسی کردند.

پیش زمینه

پروتئین متصل به سینتاکسین 1 (همچنین به عنوان Munc18-1  نیز شناخته می‌شود) پروتئینی است که در انسان توسط ژن STXBP1 کدگذاری می‌شود. این ژن یک پروتئین متصل شونده به سینتاکسین را کد می‌کند. به نظر می‌رسد پروتئین کدگذاری شده از طریق تنظیم سینتاکسین (syntaxin)، یک گیرنده پروتئین پیوست غشایی، در آزادسازی انتقال دهنده‌های عصبی نقش دارد. جهش در این ژن با اختلالات عصبی از جمله صرع، ناتوانی ذهنی و اختلالات حرکتی مرتبط است. همچنین پروتئین کدگذاری شده ممکن است در تنظیم اتصال و همجوشی وزیکول سیناپسی، احتمالاً از طریق تعامل با پروتئین‌های متصل شونده به GTP، شرکت کند. این روش برای انتقال عصبی ضروری است و سینتکسین، یکی از اجزای دستگاه ترکیب وزیکول سیناپسی را احتمالا در نسبت ۱: ۱ به هم متصل می‌کند. این ترکیب می‌تواند با سینتکسین‌های ۱، ۲ و ۳ تعامل داشته باشد اما سینتکسین ۴ نیست و ممکن است در تعیین ویژگی واکنش‌های هم جوشی درون سلولی نقش داشته باشد.

اختلالات مربوط به STXBP1

از هر 30000 نفر در سراسر جهان، یک نفر تحت تاثیر اختلالات مربوط به STXBP1 قرار دارد که  درصد و درصد موارد به ترتیب به صورت صرع ژنتیکی و اختلالات رشد عصبی ظاهر می‌شوند. با این حال، ناهمگونی قابل توجه در ویژگی‌های رشد عصبی این شرایط، شناسایی زیر گروه، نقشه‌برداری ژنوتیپ-فنوتیپ، و درک پاسخ درمان را محدود می‌کند، که درک ما را از پیشرفت و نتایج بالینی در اختلالات مرتبط با STXBP1 محدود کرده است. STXBP1 مولکولی را رمزگذاری می‌کند که نقش کلیدی در همجوشی وزیکول سیناپسی ایفا می‌کند، بنابراین به عنوان یک هدف اصلی برای ژن درمانی و آزمایشات بالینی عمل می‌کند. در حالی که علائم فنوتیپی انواع STXBP1 شناسایی شده است، محققان به بررسی معماری ژنومی‌برای درک ناهمگنی بالینی ادامه می‌دهند. درک پیشرفت بالینی طولانی مدت در اختلالات مرتبط با STXBP1 چالش برانگیز است. تفسیر نتایج حاصل از مطالعات مقطعی قبلی توسط گروه‌های مختلف و تفاوت‌های طراحی مطالعه محدود شد، در حالی که مطالعات کوهورت بزرگ‌تر فاقد مسیرهای طولی دقیق بودند. علاوه بر این، معیارهای پیامدهای متنوع و الگوهای تشنج، آمادگی کارآزمایی بالینی را پیچیده می‌کند. بنابراین، نیاز فوری به ارزیابی سیستماتیک داده‌های بالینی طولی و اعتبارسنجی اقدامات خاص بیماری و زیرگروه وجود دارد.

نتایج مطالعه

مطالعه حاضر شامل 162 بیمار مبتلا به اختلالات مرتبط با STXBP1 بود. گونه‌های بیماری‌زا، احتمالاً بیماری‌زا یا de novo انتخاب شدند. سابقه صرع 765 بیمار به صورت گذشته نگر با استفاده از سوابق پزشکی بازسازی شد. بر اساس سیستم سلامت یادگیری صرع کودکان (PELHS)، بیش از 20 نوع تشنج شناسایی شد. فرکانس‌های تشنج (SF9 به صورت زیر دسته‌بندی شدند،  تشنج‌های روزانه چندگانه (SF = 5)، چندین تشنج روزانه (SF = 4)، تشنج روزانه (SF = 3)، تشنج هفتگی (SF = 2)، تشنج ماهانه (SF = 1) و بدون تشنج (SF = 0). توسعه با تجزیه و تحلیل کسب نقطه عطف با استفاده از سوابق و همچنین نتایج مراقبت بالینی ارزیابی شد. توانایی‌های زبانی، عملکرد حرکتی درشت و عملکرد حرکتی ظریف به ترتیب بر اساس معیارها و سیستم‌های خاص ارزیابی و طبقه بندی شدند. هدف این مطالعه طبقه‌بندی زیرگروه‌ها در صرع مرتبط با STXBP1 بر اساس تنوع تشنج در سنین بود. محققان با استفاده از یک مدل پیش‌بینی، مسیرهای پیش‌بینی‌شده و واقعی تشنج را مقایسه کردند، زیرگروه‌هایی را با تشنج غیرقابل پیش‌بینی شناسایی کردند و ویژگی‌های مرتبط با غیرقابل پیش‌بینی بودن را در سال اول زندگی تجزیه و تحلیل کردند. با استفاده از سوابق پزشکی، نقاط پایانی تشنج مورد مطالعه قرار گرفت و درمان برای انواع مختلف تشنج از نظر اثربخشی و اثربخشی مقایسه شد. کارآزمایی‌های مجازی انجام شد و فراوانی مشاهده‌شده موفقیت آزمایشی (OFTS) به‌عنوان معیار جدیدی برای شناسایی پنجره‌های زمانی بهینه که در آن ممکن است پاسخ درمانی در دنیای واقعی مشاهده شود، تعیین شد. تجزیه و تحلیل آماری شامل استفاده از تخمین کاپلان مایر، آزمون مجموع لگ رتبه، آزمون مجموع رتبه ویلکاکسون، ضریب همبستگی پیرسون، ضریب همبستگی اسپیرمن و آزمون دقیق فیشر بود.

نتایج مطالعه

حدود 71.3 درصد  از بیماران مبتلا به اختلالات مربوط به STXBP1 سابقه تشنج داشتند و 98 درصد  ناتوانی ذهنی یا تاخیر رشدی را نشان دادند. تشنج با شروع کانونی و اسپاسم نوزادی شایع ترین انواع تشنج مشاهده شده در گروه بود. شروع تشنج در سال اول زندگی برجسته بود که می تواند نوزادی یا بعد از ماه اول باشد. افراد مبتلا به تشنج نوزادی یا اوایل نوزادی و پس از آن جبران تشنج در طی 12 ماه، در مقایسه با افرادی که تظاهرات شدیدتر در طول سال اول داشتند، مسیرهای تشنج قابل پیش بینی بیشتری را در اوایل تا اواخر دوران کودکی داشتند. الگوی صرع در طول زمان در انواع تشنج پویا بود. در حالی که اسپاسم نوزادی بین دو تا شش ماهگی به اوج خود رسید، تشنج کانونی و تونیک عمدتاً در سه سال اول رخ داد و تشنج‌های تونیک-کلونیک دو طرفه بعداً ظاهر شدند. حدود 57 درصد بیماران بیش از یک نوع تشنج داشتند. بهبودی تشنج در 38 نفر، مستقل از نوع تشنج، با زمان‌های جبران متوسط متغیر رخ داد. تشنج در 20 نفر تکرار شد. با این حال، با توجه به گروه در درجه اول کودکان، نمی توان نتیجه گیری قوی در مورد الگوهای دوران کودکی تا بزرگسالی انجام داد. تجزیه و تحلیل ژنتیکی طیفی از جهش‌های اشتباه، تغییر قاب، محل اتصال، حذف ژن و جهش‌های درج/حذف درون قاب را نشان داد. افرادی که دارای واریانت‌های نادرست بودند، در بازه‌های سنی خاص، فرکانس‌های تشنج بالاتری نسبت به افرادی که دارای واریانت‌های کوتاه‌کننده پروتئین/حذف بودند، نشان دادند. استفاده از داروهای ضد تشنج به صورت مجزا یا ترکیبی، بار درمان را تا 50 درصد در عرض پنج ماه از شروع کاهش داد. اثرات درمان در طول زمان متفاوت بود و با دستورالعمل‌های فعلی همسو بود. اندازه گیری OFTS نشان داد که موفقیت کارآزمایی بالینی بین 8 ماه تا 3.5 سال زندگی بالاترین میزان است. پنجره‌های درمانی بهینه تعیین شده در کارآزمایی‌های مجازی بر اساس سن و نوع تشنج متفاوت بود.

در نهایت

مطالعه حاضر یک خط پایه برای درک مسیر بیماری در اختلالات مرتبط با STXBP1 و یک چارچوب ارزیابی ایجاد می‌کند که برای اطلاع‌رسانی استراتژی‌های درمانی، طراحی کارآزمایی، و مراقبت مناسب بسیار مهم است.

پایان مطلب./