به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، افزایش تعداد کپی ژن سوماتیک در انواع سرطان فراگیر است، اما نقش آنها در انکوژن به اندازه کافی ارزیابی نشده است. این نارسایی تا حدی به دلیل افزایش کپی در مناطق بزرگ کروموزومی است که جایگاه‌های مشخصی را پنهان می‌کند. در همین راستا محققان روش جدیدی را برای غربالگری ژن‌هایی که باعث رشد چندین نوع سرطان می‌شوند، شناسایی کرده‌اند و اهداف امیدوارکننده‌ای را برای سرطان‌شناسی دقیق در سرطان‌های سنگفرشی دهان و مری شناسایی کرده‌اند. نتایج این مطالعه که در شماره این ماه Cell Reports منتشر شد، از مدل‌های سه بعدی بافت‌های اندام به نام ارگانوئیدها برای شناسایی و آزمایش اهداف ژنی بالقوه از اطلس ژنوم سرطان استفاده کرد.

هدفگیری مناطق تقویت شده یا حذف شده در تومورها

یک راه قدرتمند برای کشف ژن‌های کلیدی با نقش مشخص در انکوژن، شناسایی نواحی ژنومی است که در سرطان‌های انسانی دچار تغییرات مکرر می‌شوند. انحراف عدد کپی سوماتیک (SCNAs) به شکل تقویت یا حذف معمولا در تومورهای جامد رخ می‌دهد. تقویت‌ها با موفقیت توسط داروهایی مانند تراستوزوماب مورد هدف قرار گرفته‌اند، در حالی که حذف‌ها مانند MTAP، در حال حاضر موضوع توسعه درمانی برای فعل و انفعالات کشنده مصنوعی هستند. با این حال، درک سیستماتیک از سهم SCNAs در بیولوژی تومور و نتایج بیمار یک هدف آرمانی باقی مانده است. علاوه بر این، در حالی که مناطق تقویت شده یا حذف شده مکرر به طور فزاینده ای با مطالعات ژنومی در مقیاس بزرگ مشخص می‌شوند، بسیاری از آنها پیش آگهی هستند، عملکرد انکوژنیک ژن‌های خاص در آمپلیکون‌ها اغلب ناشناخته است.

بکارگیری فناوری‌ ارگانوئید برای زیست شناسی سرطان

همانطور که به سوی آینده پیش می‌رویم، سرطان شناسی شاهد پیشرفت‌های قابل توجهی است که توسط فناوری‌های پیشرفته و رویکردهای نوآورانه هدایت می‌شود. پنج پیشرفت کلیدی در خط مقدم هستند: هوش مصنوعی (A.I.)، پزشکی ژنومیک، ارگانوئیدهای سرطانی نسل بعدی، نانوذرات و شیمی درمانی آئروسل داخل صفاقی تحت فشار (PIPAC). از این میان فناوری‌های ارگانوئیدی، ایجاد سیستم‌های فیزیولوژیکی آزمایشگاهی را امکان‌پذیر می‌سازد که بافت‌های مبدا را با دقت بیشتری نسبت به روش‌های کشت کلاسیک مدل‌سازی می‌کنند. ویژگی‌های اصلی این سیستم‌ها، از جمله ساختار سه‌بعدی و خلاصه‌ای از خود نوسازی، تمایز و آسیب‌شناسی بیماری، ارگانوئیدها را به‌عنوان هیبریدهایی مناسب می‌سازد که قابلیت کشش تجربی رده‌های سلولی دو بعدی سنتی را با ویژگی‌های سلولی سیستم‌های مدل in vivo ترکیب می‌کنند. در اینجا ما پیشرفت‌های اخیر در این زمینه و کاربرد آنها در زیست شناسی سرطان، ترجمه بالینی و پزشکی دقیق را شرح می‌دهیم.

استخراج ژن‌های هدف از اطلس ژنوم سرطان

دکترامین صلاحدین، استادیار پزشکی و بیوشیمی در دانشگاه ایلینویز شیکاگو، و سابقاً یک محقق فوق دکتری در آزمایشگاه کالوین کو در دانشگاه استنفورد، سرپرست تیم تحقیق، توضیح داد:  تاکنون"حجم بالایی  از داده‌ها در اطلس ژنوم سرطان جمع آوری شده است، و این رشته داروهای دقیقی را نیز توسعه داده است که طول عمر و حیات را نجات می‌دهد. اما تنها تعداد کمی از این داده‌ها به ما می‌گویند که سرطان‌ها چگونه رشد می‌کنند و آیا این یک هدف دارویی است یا خیر." زمانی که این تحقیق آغاز شد. ما به یک روش مقیاس‌پذیر و کاربردی نیاز داشتیم تا داده‌ها را از نظر اینکه چه چیزی باعث رشد سرطان می‌شود و اینکه آیا می‌توان آن را هدف قرار داد یا خیر، تهیه کرد.» به منظور تعیین دقیق ژن‌هایی که باعث رشد تومورها می‌شوند، محققان تصمیم گرفتند بر روی مناطقی از ژنوم تمرکز کنند که دو چیز را نشان می‌دادند: مناطقی که دارای کپی‌های غیرطبیعی بالایی از یک ژن هستند، چیزی مشترک در بسیاری از انواع سرطان و مناطقی با سطوح بالایی از بیان RNA، که نشان می‌داد آن ژن‌ها در رشد تومور نقش دارند. برای انجام این کار، آنها از الگوریتم جدیدی استفاده کردند که در استنفورد توسط دکتر Jose Seoane که در آن زمان در آزمایشگاه کریستینا کرتیس بود، توسعه یافت.

شناسایی مناطق ژنوم شش سرطان مختلف

در ادامه این تیم مناطق امیدوارکننده ای را در ژنوم برای شش سرطان مختلف شناسایی کردند: مری، حفره دهان، روده بزرگ، معده، پانکراس و ریه. سپس، آنها ارگانوئیدهای تومور را ساختند -; بافت‌های تومور کوچک در یک ظرف -؛ برای هر یک از شش اندام و ژن‌های کاندید آنها را روی ارگانوئیدها آزمایش کردند تا ببینند کدام ژن با تومورهای در حال رشد مرتبط هستند. صلاحدین توضیح داد که استفاده از ارگانوئیدها برای این مرحله نسبت به روش‌های استاندارد قبلی بهبود یافته است. او گفت که رده‌های سلولی نامیراشده که معمولاً در تحقیقات سرطان سلولی مورد استفاده قرار می‌گیرند، اغلب دارای جهش‌های اضافی زیادی هستند که پس از سال‌ها رشد در آزمایشگاه رخ می‌دهند بنابراین کسب نتایج دقیق را دشوار می‌کند زیرا آزمایش این ژن‌های بالقوه در موش‌ها مقیاس‌ناپذیر است و سال‌ها طول می‌کشد.

غربالگری ژن‌ها

این تیم با همکاری دکتر دیوید روت در موسسه برود و دکتر بیل هان در موسسه سرطان دانا فاربر، سپس ارگانوئیدها را با استفاده از کتابخانه های لنتی ویروس این ژن‌ها را غربالگری کردند. ارگانوئیدها نتایج بسیار جالبی را برای سرطان‌های سنگفرشی حفره دهان و مری نشان دادند که هر دو دارای ژن‌های محرک شناخته شده بسیار کمی هستند که می‌توانند با داروها مورد هدف قرار گیرند. علاوه بر این، محققان یک مولکول کوچک در دسترس بالینی را آزمایش کردند. نتایج نشان داد که نوعی دارو که به عنوان مهارکننده FGFR شناخته می‌شود - روی ارگانوئیدهای مری توانستند تومور را کوچک کنند.

گام بعدی این مطالعه

صلاحدین، که یکی از اعضای مرکز سرطان دانشگاه ایلینویز است، گفت گام بعدی بررسی مهارکننده‌های بالینی FGFR  در بیماران دارای سرطان سنگفرشی مری است تا بتوانند سایر ژن‌های بالقوه امیدوارکننده این مطالعه را شناسایی کنند.

پایان مطلب/.