به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماران مبتلا به سرطان‌های پیشرفته که در حین استفاده از مهارکننده‌های ایمن بازرسی (ICI) ، پاسخ درمانی مناسبی را تجربه نمی‌کنند و یا بیماری آنها پیشرفت می‌کند، لازم است برای کاهش بار تومور و علائم مرتبط با تومور رادیوتراپی، یک درمان نجات بخش دریافت ‌کنند. زیرا گاهی اوقات، در برخی از بیماران بافت توموری آنها رشد کاهشی قابل توجهی را با بازگشت سلول‌های سیتوتوکسیک CD8 + T تجربه می‌کند. در همین خصوص، زمانی که جوانینا گیکوبی دکترای خود را آغاز کرد. پنج سال پیش در دانشکده علوم پزشکی مایو کلینیک فارغ التحصیل شد، او علاقه مند به تفکر خلاقانه در مورد راه‌های بهبود درمان سرطان بود. به ویژه، او در مورد توانایی طبیعی بدن برای مبارزه با تومورها کنجکاو بود: سوال او این بود که آیا می‎توان این فرآیند را بهبود بخشید؟ به همین سبب در آزمایشگاه هایدونگ دونگ، او به آنها پیوست تا درباره سلول‌های T که بخشی از پاسخ ایمنی ذاتی مقابله کننده با سرطان‌ هستند، اطلاعات بیشتری کسب کند. دکتر دونگ، که آزمایشگاهش بر روی ایمونولوژی سرطان و ایمونوتراپی تمرکز دارد، می‌گوید: «از ابتدا، او در مورد موضوعی که یک چالش بزرگ بود، سؤالات قابل توجهی می‌پرسید. بنابراین رویکرد کنجکاوانه او برای حل مسئله نتیجه داد. زیرا دکتر دونگ و تیمی از محققان کلینیک مایو درک جدیدی از سلول‌های T بدن که با سرطان مبارزه می‌کنند، به نام سلول‌های CD8+ T ارائه کرده‌اند.

قابلیت انعطاف پذیری سلول‌های T سیتوتوکسیک

در بیماران مبتلا به سرطان‌های پیشرفته که نسبت به درمان‌های کنونی مقاوم هستند، لازم است همراه با با رادیوتراپی یا شیمی‌درمانی از ایمونوتراپی هم استفاده شود. زیرا گاهی اوقات، برخی از این بیماران پس از ترکیب این درمان‌ها، تومور پسرفت قابل توجهی را تجربه می‌کند. زیرا گزارش شده است که سلول های T CX3CR1+ CD8+ در بیماران مبتلا به بیماری‌های متاستاتیکی که به درمان اولیه ICI (مهارکننده‌های ایمن بازرسی) پاسخ نمی‌دهند اما به درمان ترکیبی بعدی (شیمی درمانی به اضافه ICI) پاسخ می‌دهند، افزایش یافت. از آنجایی که سلول‌های T CX3CR1+ CD8+ در مدل‌های بالینی و در خون محیطی بیمارانی که به درمان ICI پاسخ می‌دهند بسیار سیتوتوکسیک و مؤثر هستند، ما اصطلاح «انعطاف پذیری سلول‌های T» را برای توضیح چنین مشاهدات بالینی، در مواردی که مؤثر است، پیشنهاد کردیم. زیرا سلول‌های T سیتوتوکسیک در پاسخ به درمان ترکیبی مناسب باز می‌گردند و می‌توانند بار تومور سیستمیک را کاهش دهند. بر این اساس، تاکنون یک مدل محاسباتی تاب آوری سلول T در پیش بینی پاسخ بیمار به درمان ICI ایجاد شده است.. با این حال، مکانیسم های اساسی انعطاف پذیری سلول T هنوز تعریف نشده است.

 استراتژی بالقوه برای تقویت قابلیت‌های مبارزه با سرطان

در مقاله‌ای که در Science Advances منتشر شده است، این تیم تحقیقاتی نوع ناشناخته قبلی سلول T CD8+ را توصیف کردند که می‌تواند در برابر سمیت درمان‌هایی مانند شیمی درمانی و پرتودرمانی مقاومت کند. زیرا سلول‌هایی که آنها را سلول‌های T انعطاف‌پذیر نامیدند، عملکردی باقی ماندند، که این خود نشان می‌دهد ممکن است پس از شیمی‌درمانی و رادیوتراپی فرصت بیشتری برای هدف قرار دادن سرطان از طریق سیستم ایمنی وجود داشته باشد. علاوه بر این، تیم یک استراتژی بالقوه برای تقویت قابلیت‌های کشتن سرطان این سلول‌های مقاوم شناسایی کردند.

بررسی دقیق سلول‌های سلول‌های TCD8+

یکی از جزئیاتی که محققان را در مورد سلول‌های TCD8+ گیج کرده است، ماندگاری آنها است، به ویژه در بیمارانی که به نظر می‌رسد گزینه‌های درمانی آنها تمام شده است. برخی از افراد مبتلا به سرطان پیشرفته برای کاهش علائم در مراحل پایانی بیماری تحت آنچه به عنوان "درمان نجات" شناخته می‌شود، شدند. درمان نجات ممکن است شامل شیمی درمانی و رادیوتراپی برای کوچک کردن تومورهایی باشد که به ایمونوتراپی پاسخ نمی‌دهند یا بزرگ‌تر از آن هستند که از طریق جراحی برداشته شوند، اگرچه انتظار نمی‌رود درمان‌ها معمولاً درمان شوند. با این حال، محققان متوجه شده بودند که حتی پس از چندین دوره درمان که سلول‌های ایمنی را همراه با سرطان از بین می‌برد، در برخی از بیماران هنوز سلول‌های CD8+ T کشنده سرطان در خونشان در گردش هستند. و به نظر می رسید آن سلول‌ها، هر چند شکسته شده باشند، ولی قادر به ایجاد یک پاسخ ایمنی هستند. دکتر دونگ می‌گوید: «اما ما ماهیت این سلول‌های CD8+ T خاص، نحوه شناسایی یا اینکه چه چیزی می‌تواند آنها را منحصر به فرد کند، نمی‌دانستیم. "این مسیر ساده‌ای نبود زیرا ما به دنبال پاسخ بودیم." بنابراین در ادامه این تیم گروهی از بیماران را که تحت رادیوتراپی نجاتی قرار گرفته بودند را تحت نظر گرفتند و سپس سلول‌های T آن بیماران را بررسی کردند. افرادی که به پرتودرمانی پاسخ بهتری دادند، سلول‌های T داشتند که از انرژی سلولی به بهترین شکل استفاده می‌کردند و همچنان می‌توانستند سلول‌های سرطانی را بکشند. به نوعی این سلول‌ها نسبت به سایر سلول‌های T کمتر "فرسوده" بودند. با این حال، فنوتیپ به طور کامل تشخیص نمی‌دهد که چه چیزی در مورد سلول‌ها خاص است.

یافتن ژنی مرتبط با مسیر متابولیک سلول‌ها

دکتر گیکوبی در تحقیقات خود ابتدا به دنبال نشانگرهای مولکولی خاص برای سلول‌های T که پس از درمان سرطان برگشت می‌کنند، گشت. او با استفاده از توالی یابی RNA، که می‌تواند نقشه‌ای از تمام بیان ژن‌های بالقوه در یک سلول ارائه کند، به یافته‌های جالبی رسید که به ژن‌های خاصی اشاره می‌کرد. دکتر جیکوبی به چندین ژن اشاره کرد که کمی با ژن‌های موجود در سلول‌های CD8+ T معمولی متفاوت بودند. در میان آنها، او ژنی را یافت که مربوط به مسیر متابولیک سلول‌ها است، فرآیندی که سلول‌ها طی آن انرژی تولید و می سوزانند. این با یافته‌های قبلی مطابقت داشت و دکتر گیکوبی تشویق شد تا در متابولیسم سلول‌ها به‌عنوان یک متمایزکننده کلیدی تحقیق کند. دکتر گیکوبی می‌گوید: «دکتر دونگ از طریق آموزش‌هایم به من گفته است: «همیشه داده‌ها را دنبال کن». همانطور که اعضای تیم بیشتر به دنبال آن بودند، دریافتند سلول‌ها بیان آنزیمی به نام آنزیم مالیک 1 یا ME1 را افزایش داده‌اند. "این واقعا برای ما جالب بود، زیرا  قبلا مشخص شده که ME1 با مولکول‌هایی به نام گونه‌های فعال اکسیژن سروکار دارد، یک محصول جانبی متابولیکی که برای عملکرد سلول‌های ایمنی مهم است اما در صورت زیاد سمی است. بنابراین ما به دنبال آنزیمی بودیم که به کاهش اثرات مسیرهای متابولیک کمک کند. "او می‌گوید. این یافته به تایید این نکته کمک کرد که سلول‌های T انعطاف‌پذیر در افراد زیرگروه مجزایی از سلول‌های CD8+ T هستند. سپس دکتر گیکوبی این ایده را داشت که ME1 برای رسیدگی به عملکرد و انرژی سلول‌های ایمنی ممکن است پاسخ آنها به تومور را افزایش دهد.

ایجاد سلول‌های T انعطاف پذیر مهندسی شده

او سلول‌های T انعطاف پذیر را برای تولید بیش از حد ME1 مهندسی کرد. نتایج آزمایشگاهی نشان دادند که افزایش ME1 سلول‌ها را احیا می‌کند و حتی آنها را در از بین بردن سلول‌های تومور بهتر می‌کند. دکتر گیکوبی می‌گوید نکته مهم، "ما توانستیم ظرفیت کشتن سرطان آنها را بدون تجمع گونه‌های فعال اکسیژن که فرسودگی سلولی را القا می‌کنند، افزایش دهیم." دکتر گیکوبی در طول دوره تحصیلات تکمیلی خود، یافته ها را در نشست سالانه انجمن ایمونولوژیست های آمریکا ارائه کرد. دکتر دونگ می‌گوید: «هیجان و سؤالات شرکت‌کنندگان نشانه‌ای از این بود که این کار رویکردهای جدید و گزینه‌های بیشتری را برای بهبود سلامت سلول‌های T که راه مهمی برای این رشته است، پیشنهاد می‌کند».

گام‌های بعدی مطالعه

او می‌گوید تحقیقات بیشتر برای تعیین اینکه سلول‌های T انعطاف‌پذیر چگونه بر نتایج بیمار تأثیر می‌گذارند و چرا برخی از افراد سلول‌های T انعطاف‌پذیر دارند و برخی دیگر ندارند، ضروری است. او همچنین امیدوار است که در مورد مکانیسم‌های زیربنایی عملکرد سلول‌های T انعطاف پذیر بیشتر بیاموزد و توسعه بالقوه ME1 را به عنوان یک درمان کشف کند. اما اولین گام مهم درک این موضوع بوده است که وجود سلول‌های T انعطاف پذیر نشان دهنده پایداری پاسخ ایمنی ذاتی بدن است. او می‌گوید: «این یک نقطه عطف به سوی اکتشافات جدیدی است که امیدواریم بتوان آنها را برای کمک به بیماران ترجمه کرد.

پایان مطلب/.