به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، شیوع بالای سارکوپنی در جمعیت سالخورده با افزایش خطر افتادن و بستری شدن در بیمارستان، تاثیر قابل ملاحظه‌ای بر کیفیت زندگی دارد. متأسفانه، استفاده از درمان کلیدی اصلی - فعالیت بدنی - در بیماران سارکوپنی بی حرکت و آسیب دیده چالش برانگیز است. در نتیجه، دستورالعمل‌های درمانی جدیدی مورد نیاز است. فاکتور رونویسی Forkhead-Box-Protein O3 (FOXO3) ممکن است یک گزینه باشد، زیرا مشاهده شده است که آن و اهداف آن در عضله سارکوپنیک بیشتر بیان می‌شوند. در چنین شرایط کاتابولیک، Foxo3 بیان دو لیگاز یوبیکوئیتین خاص عضلانی (Atrogin-1) و (Murf-1) را از طریق مسیر PI3K/AKT القا می‌کند. از آنجایی که ناک داون سیستمیک Foxo3 نیز با خطرات التهاب و پیشرفت سرطان همراه است، یک رویکرد خاص عضلانی ضروری است. 
اپیدمیولوژی 
در میان جمعیتی متشکل از 518 شرکت‌کننده مرد اروپایی در سنین 40 تا 79 سال، بروز 1.6٪ پس از پیگیری 4.3 سال، همانطور که توسط معیارهای EWGSOP برای سارکوپنی تعریف شده است، مشاهده شد. علاوه بر این، مطالعه دیگری (719 نفر) که بر روی شرکت کنندگان زن و مرد مسن تر (85 سال) انجام شد، شیوع 21٪ سارکوپنی را بر اساس معیارهای EWGSOP با بروز 3.7٪ در پیگیری پس از 3 سال نشان داد.
مفاهیم درمانی در سارکوپنیا
به طور گسترده بررسی شده است که تغییرات مربوط به سن در ساختار عضلانی هم از نظر کمی و هم از نظر کیفی رخ می‌دهد. از دست دادن تدریجی عصب دهی واحد حرکتی و اختلال در عصب دهی مجدد (کمی) همراه با گردش پروتئین مولکولی (کیفی) منجر به کاهش عملکرد عضلانی می‌شود. برای بازیابی عملکرد عضلانی، درمان مدرن سارکوپنی بر دو اصل اساسی استوار است: فعالیت بدنی و مکمل‌های خوراکی.
خانواده جعبه Forkhead و ارتباط آن با سارکوپنیا
از میان بسیاری از ژن‌های کنترل کننده در سیستم اسکلتی عضلانی، پروتئین O3 Forkhead-Box (FOXO3) به دلیل غیرفعال شدن آن در طول رشد عضلانی، محوری است. بنابراین غیرفعال کردن FOXO3 ممکن است یک هدف بالقوه در درمان آتروفی عضلانی باشد. چهار پروتئین FOXO پستانداران FOXO1 (FKHR)، FOXO3 (FKHRL1)، FOXO4 (AFX) و FOXO6 به عنوان ارتولوگ DAF-16، واسطه سیگنال دهی انسولین در C. elegans شناسایی شده‌اند. همه اینها بخشی از خانواده فاکتور رونویسی چنگال هستند، خانواده‌ای با بیش از 100 عضو در گونه‌های مختلف. اینها دارای یک دامنه اتصال به DNA مارپیچ بالدار بسیار حفاظت شده هستند که از 100 نوکلئوتید تشکیل شده است.
مسیر PI3K/AKT
به طور کلی، تنظیم مثبت مسیر PI3K/AKT منجر به غیرفعال شدن FOXO3 توسط فسفوریلاسیون می‌شود. این توسط IGF-1 به عنوان یک فعال کننده پروتئین تیروزین کیناز گیرنده فاکتور رشد در موقعیت‌های آنابولیک کنترل می‌شود. در موقعیت های کاتابولیک، عدم وجود IGF-1 منجر به FOXO3 فعال می‌شود که وارد هسته می‌شود تا به ناحیه پروموتور لیگازهای یوبیکوئیتین آتروژن-1 و مورف-1 متصل شود. هر دو (ATROGIN-1 و MURF-1) لیگازهای یوبیکوئیتین E3 هستند که باعث پلی یوبی کوئیتیناسیون پروتئین‌ها می‌شوند و منجر به تخریب پروتئازوم می‌شوند. اتوفسفوریلاسیون پروتئین تیروزین کیناز گیرنده فاکتور رشد فعال، واقع در غشای سلولی، منجر به جذب فسفوئینوزیتید 3-کیناز (PI3K) می‌شود.
سنتز پروتئین De Novo از طریق سیگنالینگ mTOR
مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که IGF-1 باعث هیپرتروفی میوتوب در میوبلاست‌های C2C12 (یک رده سلولی میوبلاست جاودانه شده که برای مطالعه میوژنز استفاده می‌شود) از طریق مسیر PI3K/AKT/mTOR انجام می‌شود، که با استفاده از راپامایسین، یک مهارکننده هدف پستانداران، از آن جلوگیری شد. پروتئین کیناز mTOR در دو کمپلکس با عملکردهای متفاوت وجود دارد. اولین مورد، mTORC1، واسطه رشد سلولی است و به راپامایسین حساس است. یکی دیگر، mTORC2، واسطه بقا و تکثیر سلولی است، اما به راپامایسین حساس نیست.
تأثیر فعالیت بدنی و افزایش سن بر نمایه بیانی FOXO3 در انسان
محتوای Foxo3 و ژن‌های هدف آن نیز در زمینه فعالیت بدنی مورد مطالعه قرار گرفته است. در اینجا، در موش‌هایی با اندام‌های عقب بی‌حرکت یک‌طرفه، بی‌حرکتی باعث افزایش استیلاسیون FOXO3 و کاهش وزن عضله گاستروکنمیوس در داخل بدن شد. با این حال، این افزایش قابل برگشت بود. طی چند روز پس از حرکت بدون محدودیت، سطح استیلاسیون FOXO3 دوباره کاهش یافت. نویسندگان نتیجه گرفتند که استیلاسیون FOXO3 باعث آتروفی عضلانی می‌شود، در حالی که استیل زدایی FOXO3 پتانسیل بازسازی عضلانی را افزایش می‌دهد و اهمیت فعالیت بدنی را برجسته می‌کند.
دستکاری وابسته به AKT
تنظیم مثبت مسیر PI3K/AKT منجر به فسفوریلاسیون و غیرفعال شدن FOXO3 با دستکاری FOXO3 وابسته به AKT می‌شود. به عنوان مکمل غذایی، تیمار ال-کارنیتین در موش‌های کشکتیک اعمال شد که منجر به افزایش سطح پروتئین FOXO3 فسفریله و کاهش سطوح ATROGIN-1 و MURF1 در داخل بدن شد، که نشان‌دهنده واسطه‌گری آن از طریق مسیر PI3K/AKT و در نتیجه فعال‌تر شدن AKT به عنوان یک هدف بالقوه در درمان سارکوپنیا است. علاوه بر این، استفاده از ال-کارنیتین سطح مقطع (CSA) و وزن عضلات گاستروکنمیوس را در موش‌های کاشکتیک در داخل بدن افزایش داد. نشان داده شده است که سطوح پایین ال-کارنیتین با سارکوپنی مرتبط است.
دستکاری مستقل AKT
هدف گیری مستقل از AKT از طریق سرکوب انتخابی Foxo3 عمل می‌کند. انتقال یک siRNA در برابر Foxo3 به عنوان یک تنظیم پس از رونویسی منجر به کاهش ATROGIN-1 و MURF-1 در عضله اسکلتی موش L6 در شرایط آزمایشگاهی شد، اما اثرات تخریبی Foxo3 خاص بر روی فنوتیپ هنوز ارزیابی نشده است و پیشنهاد نمی‌شود. طولانی مدت به دلیل تخریب فیزیولوژیکی siRNA باشد. آتروفی عضلانی ناشی از عصب کشی، به عنوان یکی دیگر از علل آتروفی عضلانی، در موش های سه گانه Foxo1،3،4-nockout مورد مطالعه قرار گرفت، اما اثرات مولکولی به نظر می رسد قابل انتقال باشد. این موش‌ها M. soleus CSA را افزایش داده بودند که نیروهای انقباض بالاتری را در شرایط خارج از بدن ایجاد می‌کرد.
استراتژی‌های خاموش کردن ژن
یک استراتژی خاموش کردن ژن تداخل RNA (RNAi) است. به عنوان یک تنظیم پس از رونویسی، RNA مداخله گر کوچک (siRNA)، همراه با کمپلکس خاموش کننده ناشی از RNA (RISC)، اگر به طور مکمل متصل شود، mRNA را تجزیه می‌کند. برای آزمایش قابلیت کاربرد آن در داخل بدن، این مفهوم در یک مدل موش به کار رفت تا پتانسیل نابودی ژن آن را نشان دهد. تداخل RNA، تجزیه mRNA پس از رونویسی، و تداخل U1، مهار پلی آدنیلاسیون pre-mRNA، در ترکیب با مهار لوسیفراز کرم شب تاب در عضله اندام عقبی موش در داخل بدن استفاده شد. برای یک زمان مشاهده‌ای 8 هفته، یک شکست پایدار مشاهده شد که نشان دهنده پتانسیل آن برای خاموش شدن ژن است.
به طور خلاصه، فعالیت بدنی و تمرین کلیدی برای حفظ توده عضلانی و قدرت در طول افزایش سن هستند. با این حال، کاربرد بالینی، به ویژه در جمعیت آسیب دیده و ضعیف، محدود است. برای بیماران بی‌حرکت و سارکوپنیک، گزینه‌های درمانی بیشتری مورد نیاز است، زیرا مکمل‌های غذایی به تنهایی دارای قدرت محدودی هستند. افزایش سطح پروتئین FOXO3 هسته‌ای در افراد سارکوپنیک مشاهده شده است که آن را به یک هدف درمانی ممکن تبدیل می‌کند. این را می‌توان در سطوح مختلف و از طریق استراتژی‌های مختلف قبل و بعد از رونویسی به دست آورد. محققین رویکردهای وابسته به AKT و مستقل را از نظر تأثیر کوتاه مدت و بلندمدت مقایسه کردند. یک درمان موثر به اثرات طولانی مدت نیاز دارد، به عنوان مثال از طریق خاموش کردن ژن با واسطه. ناک داون Foxo3 قرار است تمایز سلول های ماهواره‌ای را ترویج کند و فیبرهای عضلانی جدید را تشکیل دهد و/یا فیبرهای عضلانی و قدرت جدید را به خدمت بگیرد. باید مراقب بود که این امر منجر به فرسودگی مخزن سلول‌های بنیادی، اختلال در التهاب، افزایش پیری یا پیشرفت سرطان نشود، به‌ویژه که همه این جنبه‌ها حتی ممکن است سارکوپنی و بیماری‌های مرتبط را تقویت کنند.
پایان مطلب/.