به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در حال حاضر  درمان سرطان لوزالمعده که شکل تهاجمی سرطان مرتبط با میزان مرگ و میر بالا است به دلیل گزینه‌های محدود و مدل‌های غربالگری ضد سرطان، چالش برانگیز است. زیرا مرگ و میر بالا ناشی از این بیماری به ریزمحیط منحصر به فرد (TME) تومور نسبت داده شده است. محققان اکنون یک مدل ارگانوئیدی آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) با استفاده از فناوری سلول‌های بنیادی پرتوان القایی توسط انسان (hiPSC) ایجاد کرده‌اند که خواص مطلوب TME را شبیه سازی می‌کند. یافته‌های تحقیقاتی آنها پیامدهای گسترده‌ای در زمینه بیولوژی سرطان دارد.

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC)

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC)، که از سلول‌های اپیتلیال پانکراس ناشی می‌شود، شایع ترین شکل سرطان پانکراس است که میزان مرگ و میر بسیار بالایی دارد.  این بیماری پیش آگهی بدی دارد و به دلیل تاخیر در تشخیص، مقاومت در برابر شیمی درمانی و پتانسیل متاستاتیک بالا، نرخ بقای 5 ساله تنها 10 درصد است. این پیش آگهی ناخوشایند PDAC عمدتاً به ریزمحیط تومور آن (TME) نسبت داده می شود که با حضور یک استروما پیچیده که شامل ماتریکس خارج سلولی فراوان (ECM) و سلول های استرومایی مانند فیبروبلاست های مرتبط با سرطان (CAFs) و اندوتلیال تومور است، مشخص می‎شود. در میان این اجزای سلولی، CAF ها، که به طور کلاسیک به عنوان اکتین عضله صاف آلفا (αSMA) یا سلول‌های پروتئین فعال کننده فیبروبلاست آلفا (FAPα)+ شناخته می‌شوند، که نقش مهمی در تبدیل فرم بدخیم ایفا می‌کنند و هدف داروهای ضد سرطان نیز بوده‌اند.

فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان( CAF)

CAF ها سلول‌های خاصی هستند که در درجه اول در تهاجم و گسترش سلول‌های سرطانی نقش دارند. این سلول‌ها را می‌توان بر اساس ویژگی‌ها و نقش‌های سلولی‌شان به چندین نوع طبقه‌بندی کرد، مانندCAF‌های التهابی، میوفیبروبلاستیک و ارائه‌دهنده آنتی‌ژن. بنابراین، توسعه یک سیستم کشت سلولی برای PDAC که از TME منحصر به فرد شامل انواع مختلفCAF ها تقلید ‌کند، نیاز روز است. ار سویی دیگر تحقیقات اخیر نشان داده است که CAFها یک جمعیت سلولی همگن نیستند و می‌توانند بر اساس ویژگی‎های سلولی به چندین نوع زیر طبقه بندی شوند: (1) CAFهای التهابی (iCAFs)، که سیتوکین‌های التهابی مانند اینترلوکین-6 (IL-6) را بیان می‌کنند. حتی قادرند به ترویج تکثیر سلول‌های سرطانی (2) CAF های میوفیبروبلاستیک (myCAFs)، که غنی از αSMA هستند و  همچنین به تولید ECM کمک کنند. CAFهای ارائه دهنده آنتی ژن (apCAFs)، نیز عنوان گیرنده‌های فریبنده برای سلول‌های ایمنی، مانند سلول‌های T عمل می کنند. از طرف دیگر، CAFها ممکن است به CAFهای ترویج کننده سرطان αSMA+ و CAF های مهارکننده سرطان+ تقسیم شوند. با توجه به ا گزارش‌ها، کاهش کل CAFs نتایج مطلوبی را به همراه ندارد، بنابراین هدف قرار دادن یک یا ترکیبی از انواع خاصی از CAF ممکن است ضروری باشد. علاوه بر این، برای تخمین اثربخشی یک داروی ضد سرطان در شرایط آزمایشگاهی قبل از یک کارآزمایی بالینی، توسعه یک سیستم کشت برای PDAC که از TME تقلید می‌کند، به‌ویژه ناهمگونی CAFs، تقاضای بالایی دارد. برای این منظور، یک تیم تحقیقاتی از ژاپن تلاش کردند تا سیستم‌های ارگانوئیدی سلول سرطانی ایجاد کنند که به طور موثری شبیه PDAC باشد و به عنوان یک ابزار غربالگری در تحقیقات ضد سرطان عمل کند. دکتر تاکوچی کنتا، دستیار پژوهشی در مؤسسه علوم پزشکی، از جمله دانشیار تانیمیزو نائوکی، و پروفسور تانیگوچی هیدکی، هر دو از مؤسسه علوم پزشکی، دانشگاه توکیو، در این تحقیق جدید شرکت داشتند. یافته‌های تحقیق آنها در جلد 42، شماره 11 مجله Cell Reports در 28 نوامبر 2023 منتشر شد.

کشت‌های ارگانوئیدی

کشت‌های ارگانوئیدی، که در ابتدا برای تولید ساختارهای بافتی سه بعدی با خلاصه کردن فرآیندهای رشد ایجاد شدند، در زیست شناسی سرطان نیز به کار گرفته شده اند. با استفاده از روش کشت ارگانوئید، ساختار مجرای سلول‌های PDAC را می‌توان در شرایط آزمایشگاهی بازسازی کرد. به عنوان گام بعدی، با توجه به اینکه TME بر قابلیت تهاجمی PDAC ها تأثیر می‌گذارد، سعی شده است که CAF و همچنین سلول‌های ایمنی در ارگانوئیدهای سرطان پانکراس گنجانده شود. با این حال، این روش‌های کشت به دلیل پتانسیل تمایز محدود فیبروبلاست‌های مورد استفاده برای کشت ارگانوئید، قادر به بازتولید ناهمگونی CAFs در یک ارگانوئید واحد نبوده‌اند. CAF های اولیه جدا شده از بافت PDAC در حال حاضر به CAF های خاص تمایز داده شده و قبل از کشت ارگانوئید در اصل و نسب myCAF ثابت شده اند. بنابراین، استفاده از فیبروبلاست‌های نابالغ انسانی که توانایی تمایز به انواع مختلف CAF را دارند ضروری است.

شیوه مطالعاتی

در ابتدا دکتر تاکوچی کنتا به طور خلاصه به انگیزه خود در پشت این تحقیق می‌پردازد. او می‌گوید،  با توجه به این موضوع که"تولید مجدد  PDAC-TME  پیچیده در مدل‌های کشت سلولی چالش برانگیز است. بنابراین، ما از سلول‌های مزانشیمی مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان القا شده توسط انسان (hiPSC) استفاده کردیم که می‌توانند به انواع مختلف CAFs تمایز پیدا کنند و یک ارگانوئید PDAC جدید ایجاد کنند.  این تیم تحقیقاتی از سلول‌های PDAC مشتق از بیمار با سلول‌های اندوتلیال و مزانشیمی مشتق از hiPSC برای ایجاد ارگانوئید سرطان پانکراس (FPCO) استفاده کردند. این رویکرد نوآورانه دو FPCO متمایز به دست آورد، یک FPCO پرولیفراتیو (pFPCO)، و یک FPCO ساکن (qFPCO)، که شبیه بافت PDAC یک بیمار معمولی است. قابل‌توجه است که qFPCOها قابلیت‌های مقاوم در برابر شیمی درمانی قوی را نشان دادند، در حالی که pFPCO‌ها می‌توانند پس از درمان اولیه دارویی تکثیر شوند. با استفاده از تکنیک‌های پیشرفته مانند فناوری سلول‌های بنیادی همراه با تجزیه و تحلیل‌هایی مانند توالی یابی RNA تک سلولی و سنجش سرطان در شرایط آزمایشگاهی، ویژگی‌های عملکردی سیستم ارگانوئیدی PDAC مورد مطالعه و شناسایی قرار گرفت.

نتیجه گیری

در انتها دکتر Tanimizu Naoki نتیجه گیری می‌کند: "PDAC یک بیماری است که اغلب به برداشتن جراحی نیاز دارد و هیچ گزینه درمانی قابل قبول دیگری ندارد. همچنین داروهای ضد PDAC به طور کلی در مراحل مختلف آزمایشات بالینی شکست خورده اند. بنابراین، ارگانوئیدهای PDAC با پروفایل‌های TME منحصر به فرد باید برای درمان و برای غربالگری داروهای ضد سرطان استفاده شوند. مدل PDAC ما می‌تواند به تحقیقات آینده در زیست شناسی سرطان و مراقبت‌های بهداشتی شخصی کمک کند."

پایان مطلب/.