به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یافته‌های یک مطالعه پیشگامانه در UMass Amherst رمزگشایی کرده است که چگونه قندهای متصل به پروتئین‌ها تا کردن صحیح آن‌ها را هدایت می‌کنند و درمان‌های بالقوه بیماری‌های ناشی از تا شدن نادرست پروتئین را روشن می‌کنند. رویکرد این تیم نقش مهمی را که توسط یک آنزیم خاص در فرآیند تا شدن بازی می‌کند، نشان می‌دهد.

پیش زمینه

در حالی که ما اغلب بیماری‌ها را ناشی از اجسام خارجی، باکتری‌ها یا ویروس‌ها، می‌دانیم، صدها بیماری وجود دارند که انسان را تحت تاثیر قرار می‌دهند که ناشی از اشتباه در تولید سلولی پروتئین‌های آن است. تاشدگی پروتئین فرآیندی فیزیکی است که در آن بس‌پپتید (یا پلی‌پپتید) به ساختار سه ‌بعدی طبیعی خاص خود درمی‌آید. این ساختار غالباً دارای عملکرد زیستی است. پروتئین‌ها از مولکول‌های اصلی تشکیل‌دهندۀ سلول‌ها هستند و به سلول‌ها شکل و ساختار مشخص می‌دهند. همچنین، تقریبا تمام کارکردهای سلول از پروتئین‌ها نشئت می‌گیرد. در واقع پروتئین‌ها می‌توانند کارکردهای بسیار زیاد و متنوعی داشته باشند، که این موضوع نتیجۀ اشکال متنوعی است که پروتئین‌ها به خود می‌گیرند. از لحاظ شیمیایی، پروتئین‌ها پیچیده‌ترین ساختار و کارکرد را در بین مولکول‌های شناخته شده دارند گروهی از محققان به رهبری دانشگاه امهرست ماساچوست به تازگی از قدرت فن آوری پیشرفته، از جمله یک تکنیک نوآورانه به نام گلیکوپروتئومیکس، برای باز کردن کد مبتنی بر کربوهیدرات استفاده کرده‌اند که نحوه شکل گیری کلاس‌های خاصی از پروتئین‌ها در اشکال پیچیده لازم برای سالم نگه داشتن ما را کنترل می‌کند.

کشف رازهای سرپین‌ها

این تحقیق که در مجله Molecular Cell منتشر شده است، اعضای خانواده‌ای از پروتئین‌ها به نام سرپین‌ها را بررسی می کند که در تعدادی از بیماری‌ها نقش دارند سرپین‌ها ( Serpins) گروه مختلفی از پروتئین‌ها هستند که آنزیم سرین پروتئاز را مهار می‌کنند مانند آنتی‌ترومبین و آلفا یک آنتی‌تریپسین. آنزیم‌های سرین پروتئاز گروهی از آنزیم‌ها هستند که پروتئین‌ها را در محل اسیدآمینه سرین تجزیه می‌کنند. این آنزیم‌ها در جانداران یافت می‌شوند و بسیار متنوعند مانند کیموتریپسین، تریپسین و الاستاز. این تحقیق اولین تحقیقی است که چگونگی محل و ترکیب کربوهیدرات‌های متصل به سرپین‌ها را بررسی می‌کند که به درستی تا شدن آن‌ها را تضمین می‌کند. بیماری‌های جدی، از آمفیزم و فیبروز کیستیک گرفته تا بیماری آلزایمر، زمانی ایجاد می‌شوند که نظارت سلولی بر تاخوردگی پروتئین به ‌هم بخورد. شناسایی کد گلیکو مسئول تا کردن و کنترل کیفیت با وفاداری بالا می‌تواند روشی امیدوارکننده برای درمان‌های دارویی برای هدف قرار دادن بسیاری از بیماری‌ها باشد.

DNA و فراتر از آن: درک تاخوردگی پروتئین

دانشمندان زمانی فکر می‌کردند که رمز واحدی که زندگی را اداره می‌کند، DNA است، و همه چیز بر اساس نحوه ترکیب و بازترکیب چهار بلوک سازنده DNA،  A، C، G و T اداره می‌شود. اما در دهه‌های اخیر، مشخص شده است که کدهای دیگری نیز در کار هستند، به ویژه در ساخت پروتئین‌های ترشح شده و پیچیده‌ای که در کارخانه پروتئین سلول انسانی، شبکه آندوپلاسمی (ER)، محفظه‌ای محصور در غشاء ایجاد می‌شوند، تا شدن پروتئین آغاز می‌شود. تقریباً 7000 پروتئین مختلف،  یک سوم کل پروتئین‌های بدن انسان، در ER بالغ می‌شوند. پروتئین‌های ترشح‌شده، که مجموعاً به عنوان سکرتوم شناخته می‌شوند، مسئول همه چیز از آنزیم‌های بدن ما گرفته تا سیستم‌های ایمنی و گوارشی آن هستند و باید برای عملکرد طبیعی بدن انسان به درستی تشکیل شوند.

نقش چاپرون‌ها در تشکیل پروتئین

مولکول‌های ویژه‌ای به نام چاپرون به تا کردن پروتئین به شکل نهایی کمک می‌کنند. آن‌ها همچنین به شناسایی پروتئین‌هایی که به‌درستی تا نشده‌اند کمک می‌کنند، کمک بیشتری به آن‌ها در تا کردن مجدد می‌دهند، یا اگر به‌طور ناامیدکننده‌ای به‌طور نادرست تا شوند، قبل از ایجاد آسیب، آن‌ها را برای نابودی هدف قرار می‌دهند. با این حال، خود سیستم همراه، که بخشی از بخش کنترل کیفیت سلول را تشکیل می‌دهد، گاهی اوقات از کار می‌افتد، و زمانی که انجام می‌شود، نتایج می‌تواند برای سلامتی ما فاجعه‌بار باشد.

اکتشافات پیشگام در گلیکوپروتئومیکس

کشف سیستم چاپرون مبتنی بر کربوهیدرات در ER  به دلیل کار پیشگامی ‌بود که دانیل هبرت، استاد بیوشیمی و زیست شناسی مولکولی در UMass Amherst و یکی از نویسندگان ارشد مقاله، به عنوان یک محقق فوق دکترا در دهه 1990 آغاز کرد. هبرت می‌گوید: " ابزارهایی که اکنون در اختیار داریم، از جمله گلیکوپروتئومیکس و طیف‌سنجی جرمی ‌در مؤسسه علوم کاربردی زندگی UMass Amherst، به ما اجازه می‌دهند به سؤالاتی پاسخ دهیم که برای بیش از 25 سال باز مانده‌اند. نویسنده اصلی این مقاله جدید، کوین گوای، کارهایی را انجام می‌دهد که من در ابتدای شروع کار فقط می‌توانستم رویای آن‌ها را داشته باشم. یکی از مهم‌ترین این سؤالات بی‌پاسخ این است، از کجا می‌دانند که 7000 پروتئین اریگامی‌مانند به درستی تا شده‌اند؟"

نوآوری در درک کنترل کیفیت پروتئین

اکنون می‌دانیم که پاسخ شامل یک آنزیم ، نگهبان ورودی در ER به نام UGGT و مجموعه‌ای از برچسب‌های کربوهیدراتی به نام N-گلیکان است که به مکان‌های خاصی در توالی اسید آمینه پروتئین مرتبط هستند. گوای که در حال اتمام دکترای خود است، در برنامه زیست شناسی سلولی مولکولی در UMass Amherst، بر دو پروتئین خاص پستانداران، معروف به آلفا-1 آنتی تریپسین و آنتی ترومبین متمرکز شد. او و همکارانش با استفاده از سلول‌های ویرایش‌ شده توسط CRISPR، محور شبکه آندوپلاسمی- چاپرون را تغییر دادند تا تعیین کنند چگونه حضور و مکان N-گلیکان‌ها بر تاخوردگی پروتئین تأثیر می‌گذارد. آن‌ها مشاهده کردند که انواع بیماری توسط UGGT شناسایی شد و به منظور بررسی دقیق‌تر، تعدادی از تکنیک‌های ابتکاری گلیکوپروتئومیک را با استفاده از طیف‌سنجی جرمی‌ توسعه دادند تا بفهمند چه اتفاقی برای گلیکان‌هایی می‌افتد که سطح پروتئین‌ها را مطالعه می‌کنند. چیزی که آن‌ها کشف کردند این است که آنزیم UGGT پروتئین‌های تا شده را با قندهایی که در موقعیت‌های خاص قرار گرفته اند، برچسب می‌زند. این یک نوع کد است که در ادامه چاپرون‌ها می‌توانند آن را بخوانند تا مشخص شود فرآیند تا شدن دقیقا به کجا رسیده و چگونه آن را تعمیر کنند.

 مفاهیم و جهت گیری‌های آینده

گوای می‌گوید: " این اولین باری است که می‌توانیم ببینیم UGGT برای کنترل کیفیت، قند را روی پروتئین‌های ساخته شده در سلول‌های انسانی قرار می‌دهد. ما اکنون بستری برای گسترش درک خود از نحوه ارسال پروتئین برای مراحل کنترل کیفیت بیشتر داریم و کار ما نشان می‌دهد که UGGT یک راه امیدوارکننده برای تحقیقات هدفمند دارودرمانی است."  لیلا گیراش، استاد برجسته بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی در UMass Amherst و یکی از نویسندگان همکار مقاله، می‌گوید: " آنچه در مورد این تحقیق بسیار هیجان‌انگیز است، کشف این است که گلیکان‌ها به عنوان کدی برای تا شدن پروتئین در ER عمل می‌کنند. کشف نقشی که UGGT ایفا می‌کند، دری را برای پیشرفت‌های آینده در درک و در نهایت درمان صدها بیماری که از پروتئین‌های نادرست به وجود می‌آیند، باز می‌کند."

پایان مطلب./