به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سیستینوزیس یک بیماری اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ctns است که سیستینوزین را کد می‌کند، یک ناقل سیستین جفت شده با پروتون که سیستین را از لیزوزوم صادر می‌کند. لازم به ذکر است که سیستینوز نوزادی، با نارسایی کلیه به دلیل عملکرد نادرست لوله پروگزیمال کلیه (RPT) همراه است. در راستای درمان این بیماری، تحقیقات جدید دانشگاه بوفالو نشان داده است که چگونه یک اشتباه در پیدایش یک جزء کلیدی کلیه باعث سیستینوزیس نوزادی می‌شود، بیماری نادری که به طور قابل توجهی طول عمر بیماران را کوتاه می‌کند. این کار نشان می‌دهد که مکانیسم‌هایی که باعث این بیماری می‌شوند را می‌توان از طریق تکنیک ویرایش ژنوم CRISPR بررسی کرد و به طور بالقوه درمان کرد. این امر می‌تواند پیوند کلیه را که مؤثرترین درمان در حال حاضر برای این بیماران است، غیرضروری کند.

بیماری سیستینوز نوزادی

سیستینوزیس یک بیماری اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن ctns است که سیستینوزین را کد می‌کند، عضوی از خانواده حمل کننده سیستین لیزوزومی (LCT)، با شباهت قابل توجهی به رودوپسین های میکروبی (MRs) . سیستینوزین یک انتقال دهنده سیستین/پروتون است که سیستین را از لیزوزوم‌ها خارج می‌کند. با این حال، جریان سیستین از لیزوزوم‌ها کاهش می‌یابد، در نتیجه تعدادی از جهش‌های ctns که سیستینوزین را تغییر می‌دهند، و در نتیجه، سطح سیستین درون سلولی به حدی افزایش می‌یابد که کریستال‌های سیستین تشکیل می‌شوند. سیستینوز دارای سه شکل بالینی اصلی است که بر اساس سن شروع و همچنین شدت بیماری است. در مجموع اینکه سیستینوز نوزادی، شایع‌ترین و شدیدترین نوع سیستینوزیس است که در نتیجه تجمع سیستین، یک اسید آمینه در سلول‌های بدن رخ می دهد. این تجمع به سلول‌های سراسر بدن، به ویژه کلیه‌ها و چشم‌ها آسیب می‌رساند. این درمان شامل داروهایی است که سطح سیستین را در بدن کاهش می‌دهند و همچنین درمان‌هایی که اختلال رشد این کودکان را به دلیل ناتوانی در جذب مناسب مواد مغذی برطرف می‌کنند. برخی از کودکان به لوله‌های تغذیه نیاز دارند. در نهایت، بیماران مبتلا به سیستینوز نوزادی که سیستینوز نفروپاتیک نیز نامیده می‌شود، به دیالیز و پیوند کلیه نیاز خواهند داشت. این بیماری یک اختلال ژنتیکی  است که معمولاً از الگوی وراثت  اتوزمال مغلوب پیروی می‌کند. سیستینوزیس شایع ترین علت ایجاد سندروم فانکونی در اطفال است.

تمایز سلول‌های بنیادی به لوله پروگزیمال کلیه

سلول‌های بنیادی پرتوان القا شده توسط انسان (hiPSCs) سلول‌های بنیادی هستند که می‌توانند به انواع مختلف سلول تمایز یابند. آنها پتانسیل فوق العاده ای برای مطالعه بیماری‌های ژنتیکی دارند. سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs)  نسبت به سلول‌های بنیادی جنینی، گزینه‌ای مناسب تری برای غلبه بر نگرانی‌های اخلاقی و ایمنی بعد از پیوند هستند. در همین راستا اخیراً، استفاده از hiPSCs اغلب با استفاده از ویرایش ژن، هدف قرار دادن ژن عامل بیماری به منظور مطالعه عمیق‌تر پاتوفیزیولوژی، انجام غربالگری دارویی و بهبود پتانسیل درمانی سلولی همراه بوده است. در واقع، قوی‌ترین ابزار ویرایش ژن توسط تکرارهای کوتاه پالیندرومیک خوشه‌ای، به طور منظم با فاصله بین‌المللی (CRISPR) و پروتئین مرتبط با CRISPR (CRISPR/Cas9) تجسم می‌یابد. این را می‌توان یکی از قدرتمندترین و همه کاره ترین فناوری‌ها هم برای ویرایش ژن و هم کنترل رونویسی و هم برای مدولاسیون اپی ژنتیک در نظر گرفت. مونتاژ آن با hiPSCها پیامدهای مهمی برای تحقیقات علمی دارد. ولی اشکال این سلول‌ها در این است که تمایز دادن آنها به انواع سلول‌های خاص مشکل ساز بوده است. به عنوان مثال در مورد بسیاری از انواع سلولی که در کلیه یافت می‌شوند، این چنین است. اما پروتکل جدیدی که توسط این تیم تحقیقاتی توسعه داده شد، موفقیت آمیز بوده است. مری ال. تاوب، دکترا، نویسنده ارشد مقاله و استاد بیوشیمی در دانشکده پزشکی و علوم زیست پزشکی جاکوبز می‌گوید: «زمانی که سلول‌های بنیادی پرتوان طبیعی القا شده توسط انسان تحت پروتکل تمایزی قرار گرفتند، ما توانستیم بیان گسترده‌ای از نشانگرهای مهم فیزیولوژیکی لوله پروگزیمال کلیه، بخش نفرون خاصی را که در این بیماری تغییر می‌کند، نشان دهیم.

معرفی پروتکل تمایزی

این پروتکل در ابتدا شامل استخراج سلول‌های بنیادی از یک فرد سالم و یک فرد مبتلا به سیستینوزیس نوزادی بود. محققان یک محیط کشت برای رشد سلول‌های بنیادی ایجاد کردند که شامل تعداد کمی از اجزای تعریف شده موجود در خون، از جمله انسولین، پروتئین‌های خاص، فاکتورهای رشد و غیره بود Taub می‌گوید: «اجرای پروتکل تمایز تحت این شرایط به‌موقع انجام شد، ما مجبور نبودیم هفته‌ها متوالی منتظر بمانیم و به شیوه‌ای تکرارپذیر رخ داد.» بنابراین با این پروتکل محققان توانستند به طور موثر hiPSCها را به لوله پروگزیمال کلیه، نوعی نفرون در کلیه که در سیستینوزیس نوزادی و همچنین در سایر بیماری‌های کلیوی دچار اختلال می شود، متمایز کنند. Taub می‌گوید: برخلاف سایر مطالعات، ما توانستیم تعدادی از نشانگرها را در لوله نشان دهیم که از نظر فیزیولوژیکی در عملکردهای بازجذب کلیه مهم هستند. اگرچه این نشانگرها در هیپس سیستینوزیس طبیعی و مشتق از سیستینوز نیز بیان می‌شوند، اما با توجه به اینکه پیدایش توبول در سلول‌های مشتق شده از سیستینوز مختل شده است، شبیه آنچه در سیستینوز نوزادی اتفاق می‌افتد، بیان این مارکر ارزشمند بود.

معرفی یک درمان بالقوه

این یافته به این معنی است که تکنیک ویرایش ژنوم CRISPR می‌تواند برای ترمیم ژنوم معیوب و به طور بالقوه درمان بیماری مورد استفاده قرار گیرد. Taub می‌گوید: «ژن طبیعی را می‌توان در ژنوم hiPSCهای سیستینوز معرفی کرد و سپس می‌توان این سلول‌ها را در کلیه تزریق کرد تا جایگزین لوله‌های پروگزیمال معیوب افراد مبتلا به سیستینوزیس نوزادی شود.» Taub  توضیح می‌دهد: "در افراد سیستینوز، این لوله پروگزیمال کلیه است که احتمالاً به دلیل مرگ برنامه ریزی شده سلولی تخریب می‌شود، بنابراین تمام کلیه نیازی به تعویض ندارد. لوله‌های پروگزیمال کلیه معیوب افراد مبتلا به این بیماری را می‌توان با توبول‌های نرمال به دنبال معرفی ژن طبیعی به hiPSC های سیستینوز به دست آمده از بیمار جایگزین کرد  و چون این لوله‌ها از سلول‌های مشتق شده از بیمار هستند، نباید مشکلی در پس زدن بافت وجود داشته باشد. این یافته‌ها برای سایر بیماری‌های کلیوی که در آن لوله پروگزیمال کلیه آسیب دیده است، از جمله آسیب حاد کلیه که می‌تواند منجر به بیماری مزمن کلیوی و نارسایی کلیه شود و می‌تواند کشنده باشد، قابل استفاده است. مطالعات اولیه باید با مدل‌های حیوانی و همچنین با سلول‌های کشت بافت آزمایشگاهی انجام شود. بودجه این تحقیق توسط WNYSTEM UB و بنیاد تحقیقات سیستینوزیس تامین شد.

پایان مطلب/.