به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، کمبود سلول‌های بدخیم هوچکین و رید-استرنبرگ (HRS) مانع از ایجاد پروفایل ژنومی جامع مبتنی بر بافت لنفوم کلاسیک هوچکین (cHL) می‌شود. در مقابل، بیوپسی‌های مایع، به دلیل سطوح نسبتاً بالای DNA تومور در گردش (ctDNA) 1-4، نویدبخش پروفایل مولکولی cHL هستند. در اینجا یک مطالعه بین‌المللی تحت هدایت تیم پزشکی استنفورد بر روی صدها نمونه از بیماران مبتلا به لنفوم هوچکین نشان داده است که سطوح DNA تومور در گردش خون آنها می‌تواند تشخیص دهد که چه کسی به درمان پاسخ می‌دهد و چه کسانی احتمالاً عود بیماری را تجربه می‌کنند. این تشخیص به طور بالقوه اجازه می‌دهد که برخی از بیمارانی که پیش بینی می‌شود نتایج مطلوبی داشته باشند از درمان طولانی چشم پوشی کنند. درراستای حل این مشکل، پروفسور آرش علیزاده و محمد شاهرخ اصفهانیMD، PhD، استاد انکولوژی پرتوشناسی و پروفسور جک،  استاد پزشکی از دانشگاه پرشکی استنفورد، که نویسندگان ارشد این تحقیق هستند نتایج خود را در 11 دسامبر در Nature منتشر کردند.

لنفوم هوچکین

لنفوم هوچکین نوعی سرطان است که سیستم لنفاوی را تحت تاثیر قرار می‌دهد. در لنفوم هوچکین، گلبول‌های سفید خون به نام لنفوسیت‌ها بدون کنترل رشد می‌کنند و باعث تورم غدد لنفاوی و رشد در سراسر بدن می‌شوند. لنفوم هوچکین که قبلاً بیماری هوچکین نیز نامیده می‌شد یکی از دو دسته کلی لنفوم است. مورد دیگر لنفوم غیر هوچکین است. پیشرفت در تشخیص و درمان لنفوم هوچکین به افراد مبتلا به این بیماری کمک کرده است تا شانس بهبودی کامل را داشته باشند. سالانه حدود 8500 نفر در ایالات متحده به لنفوم هوچکین مبتلا می‌شوند. این بیماری در درجه اول افراد بین 15 تا 35 سال و افراد مسن تر از 55 سال را مبتلا می‌کند.

ایجاد پروفایل‌ مولکولی برای لنفوم هوچکین یا سرطان غدد لنفاوی

با کمال تعجب، این مطالعه همچنین نشان داد که لنفوم هوچکین، سرطان غدد لنفاوی، را می‌توان به دو گروه تقسیم کرد که هر کدام با تغییرات ژنتیکی مشخص و پیش آگهی‌های کمی متفاوت است. این تغییرات به نقاط ضعف در مکانیسم‌های رشد سرطان اشاره دارد که می‌تواند توسط درمان‌های جدید و کمتر سمی مورد هدف قرار گیرد. ایده ایجاد پروفایل‌های مولکولی تومورها جدید نیست. اما بر خلاف سایر سرطان‌ها، لنفوم هوچکین در برابر این نوع آنالیزها مقاومت کرده است. این به این دلیل است که سلول های لنفوم هوچکین حتی در یک تومور بزرگ نسبتا کمیاب هستند. این رویکرد اولین نگاه مهم ما را به ژنتیک لنفوم هوچکین کلاسیک ارائه می‌دهد. در مقایسه با سایر سرطان‌ها، یافتن سلول‌های سرطانی لنفوم هوچکین یا DNA سرطان برای مطالعه مانند جستجوی سوزن در انبار کاه است. یک بیمار ممکن است یک تومور به اندازه فوتبال در قفسه سینه خود داشته باشد، اما تنها حدود 1٪ از سلول‌های توده را سلول‌های سرطانی تشکیل می‌دهند و بقیه نشان دهنده یک پاسخ التهابی به تومور است.

ترکیب پرتودرمانی با رژیم‌های شیمی‌درمانی

بیش از 60 سال پیش، رادیولوژیست دانشگاه استنفورد، هنری کاپلان، پیشگام استفاده از پرتوهای هدفمند برای درمان لنفوم هوچکین بود. درمان جدید که توسط شتاب‌دهنده خطی پرانرژی Kaplan که در دهه 1950 برای مصارف پزشکی توسعه یافت، ارائه شد، اولین گام در تلاشی استنفورد برای تبدیل سرطان کشنده غدد لنفاوی به سرطانی بود که اکنون بسیار قابل درمان است. اندکی پس از آن، کاپلان توسط ساول روزنبرگ، انکولوژیست پزشکی، راه‌هایی را برای ترکیب پرتودرمانی با رژیم‌های شیمی‌درمانی، پیدا کردند. از جمله یکی به نام استنفورد 5 (که به این دلیل نامگذاری شد که پنجمین مورد از یک سری رژیم‌های به تدریج کمتر سمی‌تر بود). با این حال، در طول دهه‌های بعدی، تغییرات ژنتیکی که باعث سرطان می‌شدند، مرموز باقی مانده‌بود. به این دلیل که برخلاف بسیاری از سرطان‌های دیگر، تومورهای لنفوم هوچکین عمدتاً از سلول‌های ایمنی که به سرطان نفوذ کرده‌اند، تشکیل شده‌اند و همین موضوع جداسازی سلول‌های بیمار برای مطالعه را دشوار می‌کرد. امروزه بیماران با شیمی درمانی، پرتودرمانی یا ترکیبی از هر دو درمان می‌شوند. حدود 89 درصد از بیماران پنج سال یا بیشتر پس از تشخیص اولیه خود زنده می‌مانند.

جستجوی عوامل دخیل در ایجاد سرطان

علیزاده، دیهن و همکارانشان از یک تکنیک بهینه‌سازی توالی‌یابی DNA به نام PhasED-Seq یا توالی‌یابی و غنی‌سازی واریانت مرحله‌ای استفاده کردند، آن‌ها در سال 2021 در پزشکی استنفورد این تکنیک را توسعه دادند تا تکه‌های نادر DNA در جریان خون بیمار را شناسایی کنند تا درنهایت بتوانند تغییرات ژنتیکی را که باعث رشد لنفوم هوچکین می‌شود را شناسایی کنند. PhasED-Seqمبتنی بر تکنیکی به نام CAPP-Seq یا پروفایل شخصی‌سازی سرطان با توالی‌یابی عمیق است که در سال 2014 توسط علیزاده و دیهن برای ارزیابی سطوح سرطان ریه و پاسخ به درمان ایجاد شد. اما PhasED-Seq بسیار حساس تر است. دیهن گفت: «CAPP-Seq می‌تواند تنها یک توالی DNA سرطان را در 10000 توالی DNA غیر سرطانی شناسایی کند. اما PhasED-Seq می‌تواند کمتر از یک توالی DNA سرطان را در 1 میلیون توالی DNA غیر سرطانی تشخیص دهد. درنهایت نیز این هدف آنها، کسب اطلاعات بیشتر در مورد عواملی که باعث ایجاد سرطان می‌شود و اینکه چگونه می‌توان درمان موفقیت آمیز را برای بیماران آسان تر کرد. علیزاده گفت: «ما معمولاً می‌توانیم بیشتر بیماران را با یک شیوه درمانی درمان کنیم. اما ما همیشه در تلاشیم تا عوامل شیمیایی با سمیت کمتر را که برای مغز استخوان، ریه‌ها و سایر اندام‌ها ملایم‌تر هستند و همچنین راه‌هایی برای هدف‌یابی دقیق‌تر پرتودرمانی پیدا کنیم. چون اقلیت کوچکی از بیماران عود بیماری را تجربه می‌کنند که این خود می‌تواند برای درمان چالش برانگیز باشد. محققان از CAPP-Seq و PhasED-Seq برای تجزیه و تحلیل نمونه‌های خون 366 نفری که برای لنفوم هوچکین در سه مرکز پزشکی از جمله استانفورد مدیسین درمان شده بودند، استفاده کردند.این تکنیک فوق العاده دقیق و حساس است.

یافتن دو گروه از بیماران با مشخصات ژنتیکی متفاوت

علیزاده گفت: «در کمال تعجب، ما DNA سرطان بیشتری نسبت به خود بافت سرطانی در خون افراد بیمار شناسایی کنیم. البته تا زمانی که نمونه‌های کافی را برای نشان دادن تکرارپذیری آن تجزیه و تحلیل نکرده بودیم، باورش سخت به نظر می رسید. محققان از تکنیک‌های یادگیری ماشینی برای دسته بندی انواع مختلف تغییرات ژنتیکی موجود در سلول‌های سرطانی استفاده کردند. آنها دریافتند که بیماران را می‌توان  به دو گروه تقسیم کرد: یکی که عمدتا دارای جهش در چندین ژن مرتبط با سرطان هستند که در بقای سلولی، رشد و التهاب نقش دارد، و دیگری با نوعی تغییر ژنتیکی به نام تغییرات تعداد کپی که بر بخش‌های بزرگتری از ژنوم تأثیر می‌گذارد.  اصفهانی گفت: ما روشی را از پردازش زبان طبیعی برای یافتن این دو زیرگروه هوچکین اقتباس کردیم و سپس از روش‌های مختلفی برای شناسایی ویژگی‌های کلیدی بیولوژیکی و بالینی و تأیید اینکه زیرگروه‌ها در سایر گروه‌های بیماران نیز دیده می‌شوند، استفاده کردیم. گروه اول، که حدود یک دوم تا دو سوم بیماران را تشکیل می‌دهد، عمدتاً در بیماران جوان‌تر رخ می‌دهد و نتیجه نسبتاً مطلوب‌تری دارد. حدود 90-85 درصد از این افراد به مدت سه سال بدون عود بیماری زنده می‌مانند. دومی که حدود نیم تا یک سوم کل را تشکیل می‌دهد، هم در بیماران جوان‌تر و هم در بیماران مسن‌تر رخ می‌دهد. حدود 75 درصد از این افراد حداقل سه سال بدون عود زندگی می‌کنند.

کشف جهش در ژن‌های اینترلوکین 4 و اینترلوکین 13

به طور بحرانی، زیرمجموعه ای از هر دو گروه بیمار شناسایی شده دارای یک جهش منحصر به فرد در یک ژن برای گیرنده پروتئین‌های سیگنال دهنده سلولی به نام اینترلوکین 4 و اینترلوکین 13 بودند. آلگ گفت: «ما دسته جدیدی از جهش‌ها را در ژن گیرنده اینترلوکین 4 کشف کردیم که یک مسیر کلیدی مشخصه لنفوم هوچکین را تقویت می‌کرد. این جهش‌ها ممکن است نشان‌دهنده آسیب‌پذیری‌های منحصربه‌فرد تومور باشد که می‌توان از آنها برای درمان استفاده کرد.» محققان همچنین نشان دادند که بیمارانی که در مدت کوتاهی پس از شروع درمان هیچ DNA تومور در گردش قابل تشخیصی در خون خود نداشتند، نسبت به افرادی که حتی مقادیر کمی از DNA سرطان در گردش باقی مانده را در همان زمان داشتند، بسیار کمتر در معرض عود بیماری بودند. محققین امیدوار بودند تمایزی را ببینند، اما در مورد توانایی تشخیص حتی با PhasED-Seq مطمئن نبودند. دیهن گفت: « اکنون از اینکه می‌توانیم پیش‌بینی کنیم که کدام بیماران عود خواهند کرد، بسیار شگفت‌زده هستیم، زیرا توانستیم با رویکرد غیرتهاجمی جدید خود، بر چالش‌های شناخته شده در نمایه‌سازی cHL غلبه می‌کنیم و زیرگروه‌های مولکولی متمایز cHL را با همبستگی‌های بالینی و پیش‌آگهی مشخص ‌کنیم.

پایان مطلب/.