به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پروتئین‌های تنظیم کننده عنصر اتصال دهنده استرول (SREBPs) فاکتورهای اصلی رونویسی هستند که نقش مهمی در تنظیم ژن‌های دخیل در بیوژنز کلسترول، اسیدهای چرب و تری گلیسیرید دارند. به این ترتیب، آن‌ها در چندین بیماری جدی کبد، از جمله بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD)، استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH)، فیبروز و کارسینوم سلولی کبدی (HCC) دخیل هستند. SREBP ها توسط چند عامل کوفاکتور و مسیرهای سیگنالینگ حیاتی تنظیم می‌شوند و آن‌ها را به یک هدف مهم برای مداخلات درمانی تبدیل می‌کنند. 
  متابولیسم لیپید و بیماری‌های کبد: ارتباط SREBPs
در مقایسه با کبد افراد سالم، لیپوژنز de novo (DNL)، با اشاره به سنتز درون زا لیپیدها (عمدتا شامل سنتز اسیدهای چرب، افزایش طول اسید چرب/غیراشباع اسید چرب و تجمع به تری گلیسیرید) از منابع غذایی، 26 درصد در کبد افزایش یافته است. بیماران مبتلا به NAFLD یا NASH، که یک عامل اصلی در افزایش رسوب چربی است.
مقررات SREBPs
SREBP های پستانداران توسط ژن‌های SREBF1 و SREBF2 کدگذاری می‌شوند. SREBP1 دو ایزوفرم را بیان می‌کند: SREBP-1a و SREBP-1c، که در اگزون‌های اول خود به دلیل مکان‌های شروع رونویسی مختلف متفاوت هستند. ایزوفرم‌های SREBP1 در کبد، بافت چربی سفید، غدد فوق کلیوی، ماهیچه‌های اسکلتی و مغز موش‌ها و انسان‌ها فراوان هستند، در حالی که SREBP2 در همه جا بیان می‌شود. SREBP-1c رونویسی ژن‌های دخیل در FAs، مانند استیل کوآ کربوکسیلاز (ACC) و سنتاز اسید چرب (FAS)، دو آنزیم تنظیم کننده مهم DNL و سنتز تری گلیسرول را تنظیم می‌کند، در حالی که SREBP-1a سنتز FA و کلسترول را تحریک می‌کند. SREBP-2 رونویسی ژن‌هایی که سنتز کلسترول را کنترل می‌کنند را تنظیم می‌کند. همه این مسیرها به شکلی پیچیده با هم تعامل و همپوشانی دارند.
نقش مهم SREBPs در بیماری‌های کبدی
نقش چند منظوره SREBPs در NAFLD و NASH
از آنجایی که SREBP ها نقش‌های چندمنظوره‌ای در متابولیسم لیپید دارند، بسیاری از اختلالات متابولیک با تنظیم زدایی SREBP مرتبط هستند، مانند دیابت نوع 2، دیس لیپیدمی، آترواسکلروز، و استئاتوز کبدی. در بیماران NAFLD، نرخ لیپوژنز سه برابر بیشتر از افراد سالم است و SREBP1c به طور مزمن فعال می‌شود و فعالیت لیپوژنیک را افزایش می‌دهد و در نتیجه پیشرفت استئاتوز کبدی را به دنبال دارد. انواع SREBP1 نیز با افزایش خطر ابتلا به NAFLD مرتبط است.
SREBPs به پیشرفت NAFLD مرتبط با استرس ER به NASH پاسخ می‌دهند
ER، به عنوان اندامک غشایی، سنتز چربی را تنظیم می‌کند. با این حال، محرک‌های پروتئینی نوپا و استرس، هموستاز را مختل می‌کنند، مانند جهش ژنتیکی، هیپوکسی، کمبود مواد مغذی و استرس اکسیداتیو، که منجر به بروز استرس شبکه آندوپلاسمی (استرس ER) می‌شود. در طول استرس ER، پروتئین چپرون GRP78 (پروتئین تنظیم‌شده با گلوکز 78)، که به آن BiP نیز گفته می‌شود، به پروتئین‌های بازشده متصل می‌شود و باعث جدا شدن آن‌ها از حوزه مجرای حسگرها (ATF6، IRE1، و PERK) می‌شود که منجر به فعال‌سازی می‌شود. IRE1a و PERK، با ترانس اتوفسفوریلاسیون، و ATF6، با پردازش پروتئولیتیک. این فرآیند به عنوان پاسخ پروتئین بازشده (UPR) نامیده می‌شود.
SREBPs ممکن است فیبروز کبدی را از طریق سیگنال دهی TGF-β در طول بیماری مزمن کبد، در حال پیشرفت به HCC واسطه کنند.
فیبروز کبدی با بیماری یا آسیب مزمن کبدی، مانند NAFLD، عفونت‌های ویروس هپاتیت، یا استئاتوهپاتیت ناشی از الکل ایجاد می‌شود که منجر به HCC و نارسایی کبد می‌شود. فیبروز کبدی با رسوب بیش از حد ماتریکس خارج سلولی (ECM) در فضای پری سینوسوئیدی (بین سلول‌های کبدی و سینوسوئیدها) مشخص می‌شود که ساختار کبد را مخدوش می‌کند و باعث سفتی کبد می‌شود.
نقش SREBPs در HCC
HCC دومین عامل مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است. مطالعات نشان داده‌اند که تغییرات در متابولیسم لیپید و تجمع محصولات متابولیک لیپید به سرطان کبد کمک می‌کند. HCC با درجه بافت شناسی بالا و تومورهای پیشرفته و متاستاتیک، SREBP-1 را بیش از حد بیان می‌کنند. از سوی دیگر، کاهش SREBP1 از تکثیر و آپوپتوز در رده‌های سلولی HCC، مانند HepG2 جلوگیری می‌کند. تجزیه و تحلیل ریزآرایه بافتی نشان داد که بیان بالای اسپیندلین 1 (SPIN1)، مرتبط با بدخیمی HCC، با SREBP-1c همزمان فعال می‌شود و این پروتئین‌ها برای افزایش TG، کلسترول و قطرات چربی داخل سلولی همکاری می‌کنند که باعث پیشرفت HCC می‌شود.
سطح بیان SREBP-1 و HCC
SREBP-1 بر توسعه HCC از طریق مسیرهای سیگنالینگ مختلف تأثیر می‌گذارد. فاکتور رشد مشتق از هپاتوم (HDGF) با SREBP-1 در HCC ها بیان می‌شود و ارتباط نزدیکی با پیش آگهی HCC دارد. به طور مشابه، فاکتورهای رونویسی متضاد آپوپتوز (AATFs) در بافت‌ها و رده‌های سلولی HCC بسیار بیان می‌شوند. AATF ها به SREBP-1c متصل می‌شوند تا تکثیر، مهاجرت، تشکیل کلونی و رشد تومور را تنظیم کنند.
SREBPs Cofactors و HCC
در مجموع، مسیرهای متعدد بیان، فعال‌سازی و پایداری SREBP-1 را تنظیم می‌کنند تا تکثیر، تهاجم و مهاجرت سلول‌های HCC را افزایش دهند که منجر به رشد تومور و متاستاز می‌شود. علاوه بر این، اختلال ژنتیکی یا انسداد دارویی تنظیم‌کننده‌های مسیرهای SREBP، مانند SCAP یا gp78، بیان ژن مرتبط با سنتز لیپید را مهار می‌کند و پیشرفت HCC را در مدل‌های رژیم غذایی موش کاهش می‌دهد. علاوه بر فعال‌سازی SREBP وابسته به SCAP در طول پیشرفت کارسینوم سلول‌های کبدی (HCC)، تنظیم مستقل از SCAP نیز نقش دارد. تحقیقات محققان نشان داده است که HCC ناشی از مصرف الکل مزمن سیگنال‌دهی IL-17A را تنظیم می‌کند، که باعث افزایش بیشتر سنتز کلسترول و اسیدهای چرب از طریق فعال‌سازی SREBP1/2 وابسته به TNFR1-caspase-2 در سلول‌های کبدی استئاتوز انسان و موش می‌شود. حذف گیرنده IL-17A منجر به کاهش قابل توجه پروتئین‌های SREBP1/2 و تجمع چربی کمتر در موش‌های تغذیه شده با اتانول و HFD می‌شود. بنابراین، هدف قرار دادن مسیر سیگنالینگ IL-17A-SREBP ممکن است یک استراتژی درمانی بالقوه برای بیماران مبتلا به HCC ناشی از الکل باشد.
SREBPs Cofactors و HCC
در مجموع، مسیرهای متعدد بیان، فعال‌سازی و پایداری SREBP-1 را تنظیم می‌کنند تا تکثیر، تهاجم و مهاجرت سلول‌های HCC را افزایش دهند که منجر به رشد تومور و متاستاز می‌شود. علاوه بر این، اختلال ژنتیکی یا انسداد دارویی تنظیم‌کننده‌های مسیرهای SREBP، مانند SCAP یا gp78، بیان ژن مرتبط با سنتز لیپید را مهار می‌کند و پیشرفت HCC را در مدل‌های رژیم غذایی موش کاهش می‌دهد. علاوه بر فعال‌سازی SREBP وابسته به SCAP در طول پیشرفت کارسینوم سلول‌های کبدی (HCC)، تنظیم مستقل از SCAP نیز نقش دارد.
هدف قرار دادن SREBP برای درمان HCC و بیماری مزمن کبد
در هدف قرار دادن SREBP ها با تعدیل سطح بیان یا فرآیند فعال سازی، مولکول‌های کوچک یا محصولات طبیعی، به عنوان درمان‌های بالقوه برای پیشگیری یا درمان بیماری‌های کبدی، به طور کامل بررسی شده‌اند. محققین در مطالعات گذشته گزارش داد که یک مولکول کوچک، بتولین، به طور خاص بلوغ SREBP را با القای تعامل SCAP با INSIGs مهار می‌کند، که می‌تواند هیپرلیپیدمی را بهبود بخشد. عملکرد بتولین در درمان بیماری‌های کبدی در سلول‌های HCC مورد مطالعه قرار گرفته است. در موش‌های مبتلا به تومورهای کبدی ناشی از دی اتیل نیتروزامین، بتولین با کاهش التهاب، پیشرفت تومور را سرکوب کرد.
محققین درک خود را از نقش متابولیسم لیپید با واسطه SREBP در توسعه بیماری‌های کبدی و اهداف درمانی بالقوه مرور کردند. مهار مسیرهای واسطه SREBP با مولکول های کوچک ممکن است از پیشرفت HCC جلوگیری کند یا آن را کند کند. مسیرهای سیگنال دهی و مولکول‌های متعدد بیان، پایداری و فعال سازی SREBP-1 و SREBP-2 را تنظیم می‌کنند، که رونویسی ژن را برای تنظیم تکثیر سلول‌های سرطانی کبد، آپوپتوز، استرس شبکه آندوپلاسمی و متاستاز کنترل می‌کنند. مولکول‌های کوچک، ترکیبات یا عصاره‌های گیاهی که مسیر موالونات تنظیم‌شده با SREBP-1 یا SREBP-2 را برای سرکوب متابولیسم لیپید هدف قرار می‌دهند، ممکن است برای مهار پیشرفت تومور کبد ایجاد شوند.
پایان مطلب/