به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در نتایج مطالعه اخیر منتشر شده در نشریه Cancer Cell، محققان تجزیه و تحلیل مولکولی نئوپلاسم نورواندوکرین (NEN) ارگانوئیدهای تومور مشتق شده از بیمار (PDTOs) و نئوپلاسم‌های والدین آن‌ها را انجام دادند.

پیش زمینه

نئوپلاسم‌های نورواندوکرین (NECs)، تومورهایی هستند که در سلول‌هایی به نام سلول‌های نورواندوکرین دیده می‌شوند. سلول‌های نورواندوکرین صفاتی مشابه سلول‌های عصبی و سلول‌های تولیدکننده هورمون دارند. تومورهای نورو اندوکرین نادر بوده و می‌توانند ‌در هر نقطه ا‌ز بدن رخ دهند. انواع مختلفی ا‌ز این تومورها وجود دارد. برخی‌ به آرامی رشد می‌کنند و برخی بسیار سریع رشد می‌کنند. برخی ا‌ز آن‌ها هورمون‌های اضافی نیز تولید می‌کنند برخی دیگر هورمون ترشح نمی‌کنند یا به اندازه‌ای ترشحی ندارند تا علائم ایجاد شود. تومورهای نورواندوکرین بیشتر در ریه‌ها و معده، آنترو پانکراس مشاهده می‌شوند. ویژگی‌های مورفولوژیکی و بیان نشانگرهای عصبی غدد درون‌ریز آن‌ها را از آدنوکارسینوم‌ها و کارسینوم‌های سلول سنگفرشی جدا می‌کند. NECs در سلول‌های نکروزه و آپوپتوز تکثیر می‌شوند، NEC‌های سلول کوچک در ریه و NEC‌های سلول بزرگ در بافت‌های گوارشی (GEP) شایع‌تر هستند. NET‌ها سرطان‌های بسیار متمایز و با درجه پایین هستند.

درباره مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان مطالعات موردی در NEC سلول بزرگ (LCNEC) و ارگانوئیدهای تومور مشتق از بیمار فوق کارسینوئید را گزارش کردند که بر ارتباط آن‌ها در ایجاد رژیم‌های درمانی جدید و شاخص‌های پاسخ درمانی تأکید می‌کند. محققان مجموعه‌ایی از PDTO‌های غیر غدد درون ریز را ایجاد کردند که از بافت‌های افرادی که تحت بیوپسی یا برداشتن جراحی LCNEC یا NET بودند، به دست آمدند. آن‌ها همچنین کشت‌های کوتاه مدت PDTO را از تومورهای عصبی غدد درون ریز روده کوچک (SINETs) توصیف کردند. آن‌ها وفاداری ارگانوئیدهای تومور مشتق شده از تومور نورواندوکرین را به سرطان‌های والدین خود تأیید کردند و نشان دادند که با استفاده از تجزیه و تحلیل چند omic و فنوتیپی، ناهمگونی را در تومورها و فرآیندهای دخیل در تکامل فعال حفظ می‌کنند. آن‌ها با استفاده از توالی یابی اسید ریبونوکلئیک (RNA-seq)، تعیین کردند که آیا NEN PDTOها الگوهای بیان ژن بدخیمی‌های والدین خود را حفظ می‌کنند یا خیر. آن‌ها دریافتند که برخی از خطوط PDTO دارای سلول‌های سالم و بدخیم هستند، در حالی که برخی دیگر فقط حاوی سلول‌های سرطانی هستند. برای تجزیه و تحلیل خلوص نئوپلاستیک ارگانوئیدهای تومور مشتق شده از بیمار، آن‌ها را به عنوان مخلوط یا خلوص بالا طبقه بندی کردند. این تیم از تجزیه و تحلیل حداقل مربعات جزئی (PLS)، توالی یابی کل ژنوم (WGS)، دکانولوشن کلونال و مطالعات تکاملی و رویکرد TrackSig برای یافتن نشانگرهایی استفاده کردند که PDTO‌ها را از نئوپلاسم‌های والدینشان متمایز می‌کند. علاوه بر این، آن‌ها آزمایشات تیتراسیون دوز را روی پنج PDTO LCNEC، از جمله تاکسان، اورولیموس، دابرافنیب و ترامتینیب انجام دادند. این تیم اثربخشی رشد سوسپانسیون‌های تک سلولی به‌دست‌ آمده از LCNEC و PDTO و PDTO NET 10 ریوی با درجه پایین (LNET10) را از سایر انواع تومور و ارگانوئیدهای مشتق از بافت سالم در غلظت‌های مختلف نیکوتین آمید بررسی کردند. علاوه بر این، آن‌ها تقاضا برای فاکتورهای رشد که معمولاً در کشت ارگانوئید به کار می‌روند، مانند فاکتور رشد اپیدرمی (EGF)، فاکتور رشد فیبروبلاست 7 (FGF7) و FGF10 را بررسی کردند تا وابستگی‌های NEN PDTO را کشف کنند. آن‌ها ویال‌های منجمد چهار خط LNET PDTO را در یک محیط حاوی EGF ذوب کردند و رشد آن‌ها را در طول زمان با همان خطوط در محیط‌های بدون EGF مقایسه کردند. آن‌ها همچنین آزمایش رشد پاسخ دوز EGF را انجام دادند. اطلاعات توالی RNA از PDTO‌ها، نئوپلاسم‌های والدین، و مجموعه داده‌های NET ریوی قبلا گزارش شده نیز مورد ارزیابی قرار گرفت.

نتیجه گیری

محققان PDTO را از NET‌های ریه ایجاد کردند و PDTO را از LCNEC تولید کردند، یک زیرگروه NEC که مورد مطالعه قرار نگرفته بود و می‌تواند در هر جایی از بدن رخ دهد. با توجه به مطالعات مولکولی چند omic، PDTO‌ها ناهمگنی تومور والدین را در داخل نئوپلاسم حفظ می‌کنند. زیرگروهی از تومورهای عصبی غدد ریوی وابسته به EGF بودند که نشان دهنده آسیب پذیری درمانی در این تومورها بود. این مطالعه پروتئین همولوگ 1 achaete-scute (ASCL1) را به عنوان یک نشانگر زیستی احتمالی برای پاسخ LCNEC به مهارکننده لنفوم سلول B 2 (BCL-2) نشان داد. درمان. آزمایش دارویی آسیب‌پذیری‌های درمانی و نشانگرهای زیستی را شناسایی کرد و نیمی از NET‌های ریه گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) را بیان کردند. تیم محققان آسیب‌پذیری‌های عملی را در زیرگروهی از NET‌های ریه مشاهده کردند و کارایی مدل‌های PDTO را برجسته کردند. شاخص تکثیر پایین NET‌های با درجه پایین یکی از ویژگی‌های متمایز آن‌ها است. ایمونوهیستوشیمی نشانگر نورواندوکرین ماهیت نورواندوکرین آن‌ها را تأیید کرد. پیوند زنو موفقیت آمیز به موش‌های دارای نقص ایمنی از طریق مسیر زیر جلدی، تومورزایی چهار خط ارگانوئید تومور مشتق از بیمار LCNEC را تأیید کرد. TMB (لود جهش تومور)  بین PDTOs و تومورهای والدین آن‌ها قابل مقایسه بود. TMB برای NET کمتر از LCNEC بود، مطابق با یافته‌های قبلی. PDTO‌های NET گونه‌های تک نوکلئوتیدی (SNVs) کمتری با درج و حذف (indels) در ژن‌های محرک شناخته شده نسبت به LCNEC PDTO داشتند. این مطالعه همچنین به دنبال کشف جهش در سرطان ریه سلول کوچک و PDTOهای مربوط به آن‌ها بود. این تیم جهش‌های نئوپلاستیک HRAS G13D را در تمام نمونه‌های LNET16، از جمله NET اصلی ریه، متاستاز مربوط به آن و PDTO‌های مشتق شده از نئوپلاسم متاستاز یافته، یافتند. علاوه بر این، آن‌ها یک جهش از نوع سوماتیک را در نئوپلازی غدد درون ریز متعدد، نوع 1 (MEN1)، ژنی که معمولاً تغییر می‌یابد در NETs ریه، تومورها و PDTOهای مشتق از mLNET15 پیدا کردند. سرطان ریه سلول کوچک (SCLC) را می‌توان بر اساس بیان فاکتورهای رونویسی دودمان مانند ASCL1، تمایز نورونی 1 (NEUROD1) و homeobox 3 کلاس 2 POU (POU2F3) طبقه بندی کرد. تحقیقات پیش بالینی نشان می‌دهد که تومورهای گروه‌های مولکولی SCLC مختلف دارای آسیب پذیری‌های درمانی متفاوتی هستند. بیان ASCL1 در NEN‌ها ممکن است یک نشانگر زیستی جهانی برای پاسخ‌های بازدارنده BCL2 باشد. بر اساس یافته‌ها، محققان یک بیوبانک از PDTO‌های عصبی غدد درون‌ریز را نشان دادند که شامل بدخیمی‌های مختلف انسانی، از جمله نئوپلاسم‌های آهسته‌ رشد و متاستاتیک بود. این بانک زیستی شامل مدل‌هایی از NET‌های ریه با درجه پایین و تهاجمی‌بالینی و NET‌های LCNEC با درجه پایین بود. گنجاندن PDTOهای تومور نورواندوکرین ریه با درجه پایین در مجموعه مطالعه، تحقیقات مرتبط با NEN را افزایش می‌دهد. مشاهده وابستگی به EGF در تومورهای عصبی غدد ریه خاص PDTO دارای ارتباط درمانی است زیرا NET‌های ریه ترشح کننده EGFR غشایی ممکن است به درمان‌های هدف گیری EGFR واکنش نشان دهند.

پایان مطلب./