به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پس از تولد، سلول‌های عضله قلب تحت تغییرات گسترده‌ای قرار می‌گیرند تا به سلول‌های بالغ کامل تبدیل شوند و شکل، عملکرد و فیزیولوژی آن‌ها را تغییر دهند. با این حال، فرآیندهای نظارتی حاکم بر این بلوغ تا کنون به خوبی درک نشده است. مخصوصاً برای درمان‌های ترمیمی، این عدم درک یک محدودیت بزرگ ثابت کرده است، زیرا تلاش‌ها برای رشد سلول‌های عضلانی قلب مشتق از سلول‌های بنیادی در تولید سلول‌های بالغ بالغ که قادر به بازیابی یا بهبود عملکرد قلب هستند موفق نبوده است. دانشمندان به رهبری دانشکده پزشکی Duke-NUS در سنگاپور و دانشگاه کالیفرنیا، لس آنجلس، (UCLA) در ایالات متحده مکانیسم کنترل جدیدی را کشف کرده اند که می تواند بلوغ سلول‌های ماهیچه قلب مشتق از سلول‌های بنیادی انسان را هدایت کند و بینش تازه ای را به فرآیند بلوغ سلول‌های عضله قلب از جنین تا بزرگسال.ارائه دهد. در این مطالعه محققان RBFox1 را به‌عنوان یک تنظیم‌کننده ذاتی کلیدی بلوغ سلول‌های عضلانی قلب شناسایی کردند، که بر محدودیت عمده در درمان احیاکننده قلبی و مدل‌سازی بیماری غلبه کرده و برای اولین بار نیز نشان دادند که کنترل پیوند RNA می‌تواند به طور قابل‌توجهی بر این فرآیند تأثیر بگذارد. با انتشار نتایج در Circulation، تیم تحقیقاتی از تجزیه و تحلیل ترانسکریپتومیک برای تعیین دقیق تنظیم کننده اتصال RNA به نام RBFox1 استفاده کرد که بلافاصله پس از تولد در قلب نوزاد به شدت بالا رفته بود. تجزیه و تحلیل داده‌های تک سلولی منتشر شده همچنین افزایش چشمگیر RBFox1 در سلول‌های قلب بالغ را نشان داد.

معرفی سه مرحله اصلی در تکوین قلب

تکوین قلب پستانداران یک فرآیند بسیار پویا است که می‌تواند از نظر مفهومی به تخصصی شدن، ریخت زایی و بلوغ تقسیم شود. فرایند تخصصی شدن به تمایز دودمان اصلی قلبی از اجداد مزودرمی غیرمتعهد اشاره دارد. مورفوژنز شامل وقایعی است که سلول‌های قلبی را از نظر فضایی سازماندهی می‌کند، تا اجزای ساختاری قلب را ایجاد کند و آنها را به درستی به یکدیگر متصل کند. بلوغ شامل تغییرات در سطح سلول و بافت است که قلب را برای پمپاژ قوی و کارآمد در طول عمر حیوان بهینه می‌کند. بنابراین بلوغ آخرین مرحله تکویت قلب است که اندام را برای پمپاژ قوی، کارآمد و مداوم در طول عمر پستاندار آماده می‌کند. این فرآیند با تخصص‌های ساختاری، بیان ژن، متابولیک و عملکردی در کاردیومیوسیت‌ها به‌عنوان مرحله انتقال قلب از حالت جنینی به حالت بالغ مشخص می‌شود. بلوغ کاردیومیوسیت اخیراً به دلیل نقص بلوغ در کاردیومیوسیت مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان، اثر متضاد آن بر بازسازی میوکارد و سهم بالقوه آن در بیماری قلبی توجه بیشتری را به خود جلب کرده است.

فرایند پیوند RNA

پیوند RNA یک فرآیند پس از رونویسی است که برای همه ژن‌های چند اگزون در یوکاریوت‌ها کاربردی است. پیوند mRNA جایگزین از یک ژن واحد، رونوشت‌های بالغ متعددی را به دست می‌دهد که به پیچیدگی کل رونوشت انسانی کمک می‌کند و برای پالایش هویت و عملکرد سلولی مهم است . این فرآیند تنظیمی پس از رونویسی برای تخصصی شدن سلولی ضروری است، تاکنون تخمین زده می‌شود که حدود 100000 رویداد پیوند جایگزین در بافت‌های اصلی انسان شناسایی شده‌اند. پیوند جایگزین RNA توسط تقویت کننده‌های سیس تنظیمی و خاموش کننده‌هایی که در داخل mRNA‌های pre-mRNA قرار دارند تنظیم می‌شود که با فاکتورهای پیوند دهنده ترانس اثر متقابل دارند. رویدادهای پیرایش RNA جایگزین تنظیم نادرست نقش مهمی در چندین بیماری انسانی دارند. تاکنون به خوبی ثابت شده است که پیوند mRNA جایگزین بر طیف وسیعی از ژن‌های قلبی در طول رشد طبیعی و همچنین تظاهرات پاتولوژیک بیماری‌های قلبی تأثیر می‌گذارد.

نقش RBFox1 در کنترل فرایند بلوغ سلول‌های قلب

دکتر هوانگ جیجون، نویسنده اصلی این مطالعه، که این مطالعه بالینی را در طول کار پسا دکتری خود در UCLA انجام داد، گفت: «این اولین شواهدی است که نشان می‌دهد کنترل پیوند RNA به طور قابل توجهی به بلوغ سلول‌های قلب کمک می‌کند. اگرچه RBFox1 به تنهایی ممکن است برای بالغ کردن سلول‌های عضله قلب جنین تا سلول‌های بالغ کامل کافی نباشد، اما یافته‌های ما یک شبکه داخلی جدید مبتنی بر RNA را نشان می‌دهد که می‌تواند به طور قابل‌توجهی این فرآیند بلوغ را فراتر از سایر رویکردهای موجود هدایت کند. محققان با بیان RBFox1 در سلول‌های قلبی مشتق از سلول‌های بنیادی نابالغ انسان، پیشرفت‌هایی را در شاخص‌های کلیدی بلوغ، از جمله اندازه سلول، ساختار سارکومر، انقباض، کنترل کلسیم و مصرف اکسیژن مشاهده کردند. بیان RBFox1 همچنین منجر به ایجاد ویژگی‌های الکتریکی مشخصه در سلول‌های بالغ شد. تجزیه و تحلیل‌های بیشتر نشان داد که RBFox1 پیرایش رونوشت‌های RNA مرتبط با انقباض سلول‌های قلب و اجزای سارکومر را تنظیم می‌کند.

اهمیت تعدیل کردن پیرایش RNA

پروفسور وانگ ییبین، نویسنده ارشد، مدیر برنامه اختلالات قلبی عروقی و متابولیک در Duke-NUS، گفت: این کار برای اولین بار نشان می دهد که تغییر پیوند RNA به تنهایی می‌تواند بلوغ قابل توجهی سلول‌های قلبی مشتق شده از سلول‌های بنیادی انسان را تحریک کند. "نتایج ما یک رویکرد مولکولی امیدوارکننده برای بهبود بلوغ سلول‌های قلب را نشان می‌دهد که می‌تواند بر محدودیت عمده در درمان بازسازی‌کننده قلب و مدل‌سازی بیماری غلبه کند." در حالی که تحقیقات بیشتری برای کشف مکانیسم‌های پیوند پیوند RNA با واسطه RBFox1 با فرآیندهای بلوغ پایین‌دست و فنوتیپ مورد نیاز است، اما درحال حاضر این مطالعه اثبات این مفهوم را ارائه می‌کند که تعدیل کردن پیرایش RNA می‌تواند به طور قابل‌توجهی بر بلوغ سلول عضله قلب یا کاردیومیوسیت تأثیر بگذارد. این امکان را نیز برای تنظیم بلوغ باز می‌کند که در نهایت می‌تواند به استراتژی‌های درمانی تبدیل شود. این مطالعه محققانی از موسسات تحقیقاتی پیشرو در سراسر سنگاپور و ایالات متحده را گرد هم آورد.

معرفی یک استراتژی مولکولی امیدوارکننده

پروفسور پاتریک تان، معاون ارشد تحقیقات در Duke-NUS، گفت: " یافته‌های این مطالعه درک جدیدی از شبکه تنظیم‌کننده ذاتی کنترل بلوغ سلول‌های قلب ارائه می‌کند و یک استراتژی مولکولی امیدوارکننده را نشان می‌دهد که به طور بالقوه می‌تواند برای پیشرفت درمان‌های مبتنی بر سلول و پزشکی احیاکننده قلب مورد استفاده قرار گیرد. با حرکت رو به جلو، محققان بررسی خواهند کرد که چگونه RBFox1 اتصال را برای هدایت تغییرات عملکردی و مورفولوژیکی زیربنایی بلوغ هماهنگ می‌کند. هدف بلندمدت آن‌ها شناسایی اهداف قابل مصرف دارو است که می‌توانند کارایی بلوغ سلول‌های قلب را برای استفاده در پزشکی احیاکننده افزایش دهند.

پایان مطلب/.