به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، میلیاردها سال پیش، با پیچیده‌تر شدن شکل‌های حیات بدوی، یک جزء ژنتیکی خودخواه، به نوعی استعمارگر ژنوم تبدیل شد. با استفاده از مکانیزم کپی و چسباندن، این کد مخرب تکرار شده و بارها و بارها خود را در انواع ژنوم‌ها وارد می‌کند. با گذشت زمان، همه موجودات یوکاریوتی این رمز را به ارث بردند، از جمله ما انسان‌ها، در واقع، این عنصر ژنتیکی باستانی حدود یک سوم از ژنوم انسان را می‌نوشت و تا همین اواخر به عنوان DNA ناخواسته در نظر گرفته می‌شد.

LINE-1

 این جزء ژنتیکی به نام LINE-1 شناخته می‌شود و نفوذ تهاجمی آن به ژنوم می‌تواند ویران کنننده و منجر به جهش‌های بیماری‌زا شود. یک پروتئین کلیدی به نام ORF2p موفقیت آن را ممکن می‌سازد، به این معنی که درک ساختار و مکانیک ORF2p می‌تواند اهداف درمانی بالقوه جدیدی را برای انواع بیماری‌ها روشن کند. اکنون، با همکاری بیش از دوازده گروه دانشگاهی و صنعتی، دانشمندان راکفلر برای اولین بار ساختار هسته پروتئین را با وضوح بالا ارائه کرده‌اند که مجموعه‌ای از بینش‌های جدید را در مورد مکانیسم‌های اصلی بیماری‌زایی LINE-1 نشان می‌دهد. این نتایج در نشریه Nature منتشر شد. جان لاکاوا، نویسنده ارشد، استادیار پژوهشی در دانشگاه راکفلر می‌گوید: " این کار طراحی منطقی دارو را با هدف قرار دادن LINE-1 تسهیل می‌کند و ممکن است به درمان‌ها و استراتژی‌های جدیدی برای مبارزه با سرطان، بیماری‌های خودایمنی، تخریب عصبی و سایر بیماری‌های ناشی از پیری منجر شود."

جفت‌های تکاملی

LINE-1 یک رتروترانسپوزون است، نوعی کد ژنتیکی متحرک که RNA را به DNA برمی‌گرداند و در عین حال خود را در مکان‌های مختلف در سرتاسر ژنوم ارگانیسم می‌نویسد. انواع مختلفی از رتروترانسپوزون‌ها از جمله رتروویروس‌های درون زا (ERVs) وجود دارد که شبیه HIV و هپاتیت B (HBV) هستند. منشأ LINE-1 نامشخص است، اما ارتباطی تکاملی با اینترون‌های گروه II، دسته‌ای از عناصر متحرک باستانی با قدمت حدود 2.5 میلیارد سال دارد. رتروترانسپوزون‌ها مانند LINE-1 به مدت 1 تا 2 میلیارد سال با ارگانیسم‌های میزبان خود در حال تکامل بوده‌اند. تروور وان ایوون، یکی از نویسندگان همکار، یکی از همکاران فوق دکترا در آزمایشگاه زیست شناسی سلولی و ساختاری راکفلر، می‌گوید: " این یک نبرد مداوم بین LINE-1 ،که سعی می‌کند خود را به زور وارد کند،  و میزبانی است که از ژنوم خود محافظت می‌کند." میلیون‌ها قطعه ژنتیکی مشتق شده از LINE-1 در سلول‌های ما یافت می‌شود. اکثریت قریب به اتفاق آن‌ها، آثار تکاملی غیرفعال هستند، شواهدی از تلاش‌هایی ناموفق برای ربودن ماشین‌های تکثیر سلولی، اما حدود 100 LINE-1 عملیاتی هستند و معمولاً مفید نیستند. همانطور که مطالعه اخیر توسط لاکاوا  و  وان ایوون و همکارانشان توضیح داده است، یک پروتئین تولید شده توسط LINE-1، معروف به ORF1p، توسط سلول‌های سرطانی تولید می‌شود. لاکاوا و مارتین تیلور، از بیمارستان عمومی ماساچوست و دانشکده پزشکی‌هاروارد، LINE-1 و پروتئین‌های آن را برای بیش از یک دهه مطالعه کرده‌اند، اما از آنجایی که ORF2p بسیار کم و به ندرت بیان می‌شود، هنوز درک نشده است. لاکاوا می گوید: " مطالعه LINE-1 بسیار دشوار بوده است، زیرا ویژگی‌های بسیار عجیبی دارد. به عنوان مثال، یک چرخه تکراری غیرعادی بین پروتئین و  ORF2p  وجود دارد که هیچ کس نتوانسته است آن را بگیرد. اما من و مارتی در نهایت به جایی رسیدیم که تحقیقات ما روی آن به اندازه کافی بالغ شد تا بتوانیم مطالعه ساختار آن را آغاز کنیم." تیلور پیشرفت‌های کلیدی در خالص سازی ORF2p تمام قد و همچنین یک نسخه هسته کوتاه تر که تکثیر L1 را تسهیل می‌کند، انجام داد. این پیشرفت‌ها پیشرفت‌های بعدی را تسهیل کرد.

همه کاره‌ی هیچ کاره

با استفاده از ترکیبی از کریستالوگرافی اشعه ایکس و کرایو-EM، تیم تحقیقاتی دو دومین چین خورده جدید را در هسته ORF2p کشف کردند که به توانایی LINE-1 برای کپی کردن از خود کمک می‌کند. وان ایوون می‌گوید ORF2p سازگاری‌های ساختاری منحصربه‌فردی برای این تلاش‌ها دارد. این نوعی پروتئین همه کاره است که می‌تواند همه چیز را از تکثیر گرفته تا جابجایی را مدیریت کند. اما در حالی که اکثر ویروس‌ها به طور بالقوه به صدها پروتئین ترانس کریپتاز معکوس برای تکثیر نیاز دارند، ORF2p همه این کارها را انجام می‌دهد. با این حال، وقتی LINE-1 در سیتوپلاسم فعال می‌شود، مانند یک تقلید ویروسی عمل می‌کند. هیبریدهای RNA:DNA را ایجاد می‌کند که وقتی احساس می‌شوند مانند یک عفونت ویروسی به نظر می‌رسند. این تقلید ویروسی راه حلی ممکن برای معمای این که چگونه ORF2p سیستم ایمنی ذاتی را فعال می‌کند و به بیماری خود ایمنی و سایر شرایط کمک می‌کند، پیشنهاد می‌کند. تحقیقات آن‌ها نشان داد که برهمکنش با مواد ژنتیکی در سیتوپلاسم مسیر ضد ویروسی cGAS/STING را فعال می‌کند. به نوبه خود، این مسیر باعث می‌شود سلول‌ها اینترفرون تولید کنند، سیستم ایمنی را تحریک کرده و منجر به التهاب می‌شود، به روشی مشابه آنچه در طول عفونت توسط یک ویروس اتفاق می افتد. او می‌گوید: " به نظر می‌رسد که عملکرد اصلی آن تکثیر کپی‌هایی از خودش است، و همانطور که LINE-1 توالی‌ها را به اطراف حرکت می‌دهد، این احتمال وجود دارد که آن توالی‌ها بتوانند یک ژن را بشکنند. اما این احتمال نیز وجود دارد که بتوانند عناصر ژنتیکی جدید یا عملکردهای جدیدی را ایجاد کنند که برای میزبان مفید است."

مسیر پیش رو

در آینده، محققان به دنبال حل دو حوزه اصلی تازه کشف شده و درک عملکرد آن‌ها خواهند بود. در همین حال، وان ایوون می‌گوید: " توضیحات ساختاری ما در مورد ORF2p زمینه‌ای را برای مطالعات آینده مورد نیاز برای تشریح و بهبود درک ما از مکانیسم درج LINE-1، تکامل و نقش آن در بیماری ایجاد می‌کند." آن‌ها همچنین می‌خواهند کاربردهای بالینی بالقوه یافته‌های خود را بررسی کنند. از آنجایی که بین رتروترانسپوزون‌ها و رتروویروس‌ها رابطه‌ی خویشاوندی وجود دارد، در مطالعه‌ی فعلی، آن‌ها درمان‌هایی را برای رتروویروس‌های HIV و HBV آزمایش کردند تا ببینند آیا آن‌ها می‌توانند LINE-1 را مهار کنند یا خیر. آن‌ها این کار را نکردند، و نشان می‌دهد که طراحی روش‌های درمانی باید با ویژگی‌های منحصربه‌فرد LINE-1 طراحی شود. لاکاوا می‌گوید: " این کار راه را برای طراحی منطقی داروی مهارکننده‌های بهتر LINE-1 باز می‌کند، و ما امیدواریم که این کار به زودی به آزمایش‌های بالینی منجر شود." و همانطور که روت اضافه می‌کند، این مطالعه همچنین بر پتانسیل ادغام انواع مختلف داده‌ها، و تخصص چندین آزمایشگاه،برای حل سوالات اساسی زیست پزشکی تاکید می‌کند.

پایان مطلب./