به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، جهش‌های KRAS، عمدتاً G12D و G12V، در بیش از 90٪ موارد آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) یافت می‌شود. ولی هنوز موفقیت داروهایی که KRASG12C را هدف قرار می‌دهند، دیده نشده است. بر اساس یک مطالعه جدید توسط محققانWeill Cornell Medicine، یک سیستم غربالگری دارویی که با استفاده از بافت‌های رشد یافته در آزمایشگاه به نام ارگانوئیدها، سرطان‌ها را مدل‌سازی می‌کند، به کشف یک هدف امیدوارکننده برای درمان‌های آینده سرطان پانکراس کمک کرده است. در این مطالعه که در 26 دسامبر در Cell Stem Cell منتشر شد، دانشمندان بیش از 6000 ترکیب را بر روی ارگانوئیدهای تومور لوزالمعده خود که حاوی یک جهش رایج سرطان لوزالمعده هستند، آزمایش کردند. آنها یک ترکیب را شناسایی کردند - یک داروی قلبی موجود به نام پرهگزیلین مالئات - که به شدت رشد ارگانوئیدها را سرکوب می‌کند.

ارگانوئیدهای سرطان

ارگانوئیدها به ابزاری محبوب برای مطالعه بافت‌ها در سلامت و بیماری تبدیل شده اند. آنها می‌توانند از بافت انسان یا حیوان ساخته شوند، می‌توانند بسیاری از معماری پیچیده یک اندام را بازسازی کنند، و همینطور می‌توانند برای مدل سازی دقیق مهندسی ژنتیک شوند. ارگانوئیدها همچنین می‌توانند انواع تومورهای خاص را با جهش‌های ژنی محرک سرطان خود مدل کنند. در واقع، هنگامی که این ارگانوئیدهای تومور از بافت انسانی مشتق می‌شوند، پتانسیل مدل سازی سرطان‌های انسانی را بهتر از هر مدل حیوانی دارند. ارگانوئیدهای سرطانی که ناهمگونی سلولی تومور و معماری سه بعدی را تقلید می‌کنند، به عنوان ابزارهای قوی در تحقیقات سرطان پیش بالینی و ترجمه ای ظهور کرده اند. علاوه بر این، FDA اخیراً استفاده از مدل‌های ارگانوئیدی را به جای تکیه بر مدل‌های in vivo موش تأیید کرده است و بر اهمیت آینده آن برای کشف و توسعه داروی دارویی تأکید می‌کند. در طول دهه گذشته، ارگانوئیدهای سرطانی از انواع مختلف سرطان مشتق شده اند، از جمله سرطان‌های دستگاه گوارش، کبد، پانکراس، مجرای صفراوی،  مغز،  ریه،  سینه، تخمدان،  اندومتر،  کلیه،  پروستات،  و مثانه. تلاش قابل توجهی برای ارگانوئیدهای سرطانی مشتق از بیماران در بانک زیستی انجام شده است. ارگانوئیدهای سرطانی به طور گسترده برای ارزیابی حساسیت دارویی و پیش بینی استفاده شده اند. اثربخشی درمانی آنها همچنین فرصت‌هایی را برای توسعه یک پلت فرم غربالگری برای کشف اهداف دارویی/داروهای سرطانی ناشناخته قبلی فراهم می‌کنند.

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC)

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) چهارمین علت مرگ و میر ناشی از سرطان در ایالات متحده است. مطالعات ژنومی در مقیاس بزرگ، جهش‌های محرک انکوژن ویروسی سارکوم موش صحرایی v-Ki-ras2 (KRAS) را در بیش از 90 درصد از PDAC شناسایی کردند. مطالعات متعدد نشان داده اند که KRAS جهش یافته نقش اساسی در شروع و پیشرفت سرطان دارد که منجر به تحریک تکثیر، مهاجرت، تبدیل، بقا، فرار از ایمنی تومور و برنامه ریزی مجدد متابولیسم سلولی می‌شود.

بررسی ارتباط میان سنتز کلسترول و سرطان‌ پانکراس

محققان کشف کردند که جهش عامل سرطان در ارگانوئیدها باعث تولید غیرطبیعی کلسترول بالا می‌شود که دارو تا حد زیادی اثر آن را معکوس می‌کند. یافته‌های ما سنتز کلسترول بیش فعال را به عنوان یک آسیب پذیری شناسایی می‌کند که ممکن است در اکثر سرطان‌های پانکراس قابل هدف باشد. دکتر Shuibing Chen، یکی از نویسندگان ارشد، مدیر مرکز سلامت ژنومیک، پروفسور جراحی گفت: «این مطالعه همچنین ارزش استفاده از ارگانوئیدهای ژنتیکی مشخص برای مدل‌سازی سرطان و کشف استراتژی‌های درمانی جدید را برجسته می‌کند.  در این مطالعه، محققان یک سیستم خودکار غربالگری دارویی مبتنی بر ارگانوئید را برای شایع ترین شکل سرطان لوزالمعده، آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) راه اندازی کردند؛ یکی از غیرقابل درمان ترین و کشنده ترین سرطان‌ها. این ارگانوئیدها که از بافت طبیعی لوزالمعده موش ساخته شده‌اند، به گونه‌ای مهندسی شده‌اند که حاوی مجموعه‌های مختلفی از جهش‌های شناخته شده برای ایجاد تومورهای پانکراس انسانی باشند. همه ارگانوئیدها حاوی KrasG12D بودند، نسخه موشی ژن جهش یافته محرک سرطان که در اکثر موارد PDAC یافت می‌شود.

غربالگری دارویی روی ارگانوئیدها

محققان کتابخانه ای با بیش از 6000 ترکیب از جمله داروهای مورد تایید FDA را بر روی این ارگانوئیدها آزمایش کردند و چندین مورد را شناسایی کردند که می‌توانست رشد آنها را به طور قابل توجهی مختل کنند. بهترین آنها پرهگزیلین مالئات بود، یک داروی قدیمی که برای درمان بیماری قلبی به نام آنژین استفاده می‌شد. دوز متوسطی از دارو رشد همه ارگانوئیدهای حاوی KrasG12D را مسدود کرد و برخی از آنها را در عرض چند روز کاملاً از بین برد، در حالی که هیچ تأثیر نامطلوبی بر ارگانوئیدهای سالم فاقد جهش نداشت. این دارو اثرات مشابهی بر روی ارگانوئیدهای توموری مشتق از PDAC موش و انسان که به موش پیوند زده شده بود و در ارگانوئیدهای تومور انسانی حامل انواع دیگر جهش کراس داشت. با مقایسه الگوهای فعالیت ژن در ارگانوئیدهای درمان شده و درمان نشده، محققان دریافتند که کراس جهش یافته مرتبط با سرطان، تولید کلسترول را در سلول‌های ارگانوئیدی افزایش می‌دهد و پرهگزیلین مالئات با مهار یک عامل کلیدی تنظیم‌کننده مسیر متابولیک کلسترول به نام SREBP2 با این اثر مخالفت می‌کند.

کلسترول به عنوان یک هدف سرطانی در حال ظهور

کشف نقش کلسترول کاملاً غافلگیرکننده نبود، زیرا کلسترول یک بلوک ساختمانی ضروری است که در ساخت سلول‌های جدید استفاده می‌شود و باعث بقای سلولی می‌شود. در حال حاضر به عنوان یک نگهدارنده مهم رشد بدخیم برای برخی دیگر از تومورها، از جمله تومورهای ریه شناخته شده است. اکنون، نتایج نشان می‌دهد که هدف قرار دادن آن ممکن است یک استراتژی درمانی جدید موثر در برابر PDAC باشد. اثربخشی Perhexiline maleate در ارگانوئیدهای انسانی حاوی چندین جهش مختلف Kras نیز نشان می‌دهد که سنتز کلسترول با شارژ توربو می‌تواند یک هدف درمانی عمومی در سرطان‌های جهش یافته KRAS باشد. دکتر ایوانز که همچنین یکی از اعضای مرکز سرطان ساندرا و ادوارد مایر است، گفت: «ما امیدواریم که استراتژی هدف‌گیری کلسترول ما مستقل از جهش‌های خاص KRAS باشد و رشد مقاومت را برای تومورهای درمان شده دشوار کند. بعید است که Perhexiline maleate همانطور که هست برای درمان PDAC استفاده شود. اگرچه هنوز در استرالیا و برخی کشورهای دیگر به عنوان داروی آنژین تجویز می‌شود، اما می‌تواند عوارض جانبی جدی از جمله آسیب کبدی و آسیب اعصاب محیطی داشته باشد. به همین دلیل است که در دهه 1980 از چندین بازار اروپایی خارج شد و هرگز در ایالات متحده تایید نشد.

مطالعه سنتز کلسترول در PDAC و سایر سرطان‌ها

دکتر چن گفت: اکنون ما یک ترکیب بهتر برای درمان سرطان می‌خواهیم. او گفت، سادگی ساختار شیمیایی دارو نشان می‌دهد که احتمالاً می‌توان آن را برای بهبود قدرت، ایمنی، نیمه عمر جریان خون و سایر خواص آن اصلاح کرد. این تیم اکنون قصد دارد از پرهگزیلین مالئات به عنوان نقطه شروعی برای توسعه یک داروی کاندید تصفیه شده PDAC و به عنوان یک ابزار آزمایشگاهی برای مطالعه سنتز کلسترول در PDAC و سایر سرطان‌ها استفاده کند.

پایان مطلب/.