به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان کولورکتال (CRC) یکی از شایع ترین نئوپلاسم‌ها در سراسر جهان است. در میان عوامل خطر CRC، بیماری التهابی روده (IBD) یکی از مهمترین عواملی است که منجر به ایجاد CRC مرتبط با کولیت (CAC) می‌شود. گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G (GPCR) گیرنده‌های گذرنده هستند که تعداد زیادی از آبشارهای سیگنالینگ را در پاسخ به محرک‌های خارجی تنظیم می‌کنند. به دلیل عملکرد آن‌ها، آن‌ها اهداف امیدوار کننده‌ای در تحقیق در مورد استراتژی‌های جدید برای تشخیص و درمان CRC هستند. اخیراً تنظیم کننده‌های G-proteins (RGS) در زمینه انکولوژی مورد توجه قرار گرفته‌اند. به طور معمول، آن‌ها به عنوان تنظیم کننده‌های منفی پاسخ‌های GPCR به محرک‌های فیزیولوژیکی و داروها عمل می‌کنند. فعالیت RGS بسته به ماهیت محرک می‌تواند منجر به اثرات مفید و مضر شود. با این حال، RGS-AXIN غیر معمول از دامنه RGS خود برای مقابله با مسیرهای سیگنالینگ کلیدی در توسعه CRC از طریق تثبیت مجتمع تخریب β-کاتنین استفاده می‌کند. 
الگوهای جهش ژنتیکی در CRC و CAC پراکنده
جهش‌هایی که اطلاعات ژنتیکی را تغییر می‌دهند، فرآیندهای کلیدی تعیین کننده توسعه سرطان هستند. آن‌ها را می‌توان به عنوان هر دو سوماتیک، به صورت پراکنده در طول زندگی یا ارثی طبقه بندی کرد که منجر به استعداد توسعه CRC می‌شود. از آنجایی که تخمین زده می‌شود که سندرم‌های ارثی مسئول حدود 5 درصد موارد CRC هستند، اکثر بیماران CRC (حدود 95٪) از CRC ناشی از جهش‌های سوماتیک رنج می برند. جالب توجه است، یکی از مهم ترین عوامل تعیین کننده الگوهای جهش در سلول‌های CRC، محلی سازی اولیه تومور است.
نقش التهاب و سیستم ایمنی در انکوژنز CRC
التهاب عامل کلیدی در تشکیل CRC است. با این حال، بسته به نوع فرعی CRC، نقش‌های مختلفی را ایفا می‌کند. در حالی که CAC در اصل توسط التهاب ایجاد می‌شود، در CRC پراکنده، پاسخ التهابی سیستمیک بیشتر به عنوان یک نتیجه به نظر می‌رسد تا یک علت توسعه سرطان. به طور دقیق تر، ارتباط التهاب و مراحل پاتوژنز CRC را می‌توان در سه گروه مختلف در نظر گرفت: (1) التهاب قبل از سرطان زایی منجر به CAC، (2) پاسخ التهابی ناشی از سیر سرطان زایی و (3) التهابی بعدی. 
التهاب قبل از سرطان زایی
با توجه به داده‌های آماری، مهم ترین عوامل محیطی مرتبط با افزایش خطر ابتلا به CRC عبارتند از: سابقه خانوادگی (R = 1.79، 95% فاصله اطمینان: 1.60-2.02)، IBD (RR = 2.93، 95% CI: 1.79-4.81)، رژیم غذایی (مصرف گوشت قرمز؛ RR = 1.13، 95% CI: 1.08-1.12) و چاقی (RR = 1.10 در هر 8 کیلوگرم بر متر مربع افزایش، 95% CI: 1.08-1.12). همه این عوامل اصلی از طریق التهاب مزمن، که نوعی پاسخ به محرک‌های محیطی است، عمل می‌کنند.
التهاب مرتبط با تومور
التهاب نیز می‌تواند همراه با CRC پراکنده مشاهده شود. در سال 2012، با استفاده از یک مدل موش، محققان از دست دادن کارایی سد روده را توصیف کردند که به افزایش مسیر سیگنالینگ Wnt (به عنوان مثال، از دست دادن عملکرد APC) وابسته است. این منجر به التهاب ناشی از میکروبی با بیان بیشتر سیتوکین‌های پیش التهابی و پیش تومورزا، از جمله IL-17 و IL-23 می‌شود. IL-23 مسئول جذب لنفوسیت‌های Th17 است که سیتوکین‌های مؤثر از جمله IL-17 را آزاد می‌کنند که منجر به فعال‌سازی فاکتورهای پروانکوژنیک مانند STAT3، NF-kB و مسیرهای سیگنالینگ β-کاتنین می‌شود.
التهاب ناشی از درمان CRC
علاوه بر درمان جراحی، استراتژی‌های درمان CRC در حال حاضر شامل هر دو رادیو و شیمی‌درمانی است که ممکن است پاسخ‌های التهابی را تغییر دهد و اغلب بین خواص پیش‌التهابی و سرکوب‌کننده سیستم ایمنی متعادل می‌شود. رادیوتراپی (RT) با استفاده از پرتوهای بسیار پرانرژی باعث مرگ سلول‌های سرطانی و تابش سلول‌های ریزمحیط تومور (TME) می‌شود که منجر به آزاد شدن ROS/RNS، الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPS) و سیتوکین‌ها می‌شود که پاسخ ایمنی ذاتی را فعال می‌کند (که توسط سلول‌های دندریتیک هدایت می‌شود). پاسخ التهابی سیستمیک پس از مهاجرت بعدی سلول‌های فعال شده به ساختارهای لنفاوی واقع در مناطق غیر پرتودهی ایجاد می‌شود.
گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G
GPCR‌ها یک خانواده فراوان از گیرنده‌های غشایی با حدود 900 نماینده هستند که اثرات پایین دست خود را از طریق سیگنال دهی وابسته به پروتئین G اعمال می‌کنند. دامنه عملکردهای فیزیولوژیکی GPCR گسترده است و عناصر حیاتی انکوژنز و پیشگیری از آن را در بر می‌گیرد، مانند تنظیم چرخه سلولی و بقا، پاسخ به انواع مختلف درون زا (به عنوان مثال، ساعت).
GPCR انتخابی در IBD و ارتباط آن‌ها با سرطان زایی
در دوره IBD، بسته به نوع بیماری، التهاب از نظر کمی (عمق نفوذ التهابی) و از نظر کیفی (زیرجمعیت‌های سلول‌های ایمنی درگیر) متفاوت است. با این حال، از دیدگاه مولکولی، مسیرهای سیگنالینگ مدوله‌شده با GPCR مشابه در این فرآیند دخیل هستند. یکی از امیدوارکننده‌ترین گروه‌های آگونیست‌های GPCR، اپیوئیدها هستند که فعالیت‌های اثربخش خود را از طریق گیرنده‌های اپیوئیدی (OR) μ، δ و κ (به ترتیب MOR، DOR و KOR) متعلق به GPCR مرتبط با پروتئین Gi/o اعمال می‌کنند. اگرچه در داخل دستگاه گوارش آن‌ها معمولاً با بیان در عضلات و نورون‌ها (شبکه زیر مخاطی و میانتریک) مرتبط هستند، اما در سلول‌های ایمنی از جمله لنفوسیت‌ها و ماکروفاژها نیز وجود دارند و قادر به تعدیل عملکرد خود هستند.
تنظیم کننده‌های سیگنالینگ پروتئین G و AXIN
گروه دیگری از پروتئین‌ها که به شدت در عملکرد GPCR نقش دارند RGS هستند. به طور معمول، پروتئین‌های RGS متعلق به پروتئین‌های فعال‌کننده GTPase (GAPs) هستند که توانایی تسریع هیدرولیز GTP به GDP را دارند (حتی تا 1000 برابر) و بنابراین سیگنال‌دهی پروتئین G را خاتمه می‌دهند. ویژگی ساختاری کلیدی RGS دامنه GAP (به اصطلاح جعبه RGS) است که از حدود 120 اسید آمینه ساخته شده است. این نه تنها بر عملکرد فیزیولوژیکی GPCR تأثیر می‌گذارد، بلکه کارایی داروهایی را که GPCR را هدف قرار می‌دهند نیز کاهش می‌دهد. با این حال، پروتئین‌های RGS همچنین ممکن است فعالیت خود را در مکانیسم‌های مختلف با تشکیل داربست‌هایی برای گیرنده‌ها و مرتبط‌های پایین دست آن‌ها، از جمله پروتئین‌های G، اعمال کنند. بسته به وجود حوزه‌های عملکردی اضافی در ساختار، همسانی و ویژگی Gα، پروتئین‌های RGS را می‌توان به پنج خانواده اصلی طبقه بندی کرد: R4، R7، R12، RZ و RGS غیر معمول.
RGS در سرطان زایی IBD، CAC و CRC پراکنده
اگرچه داده‌هایی که مستقیماً به پروتئین‌های RGS و توسعه CRC متصل می‌شوند هنوز محدود هستند، سرنخ‌هایی وجود دارد که این ارتباط را نشان می‌دهد. از آنجایی که GPCR ها در فرآیندهای کلیدی پشت التهاب در IBD و احتمال توسعه بیشتر CAC نقش دارند، انتظار می‌رود RGS به عنوان تنظیم کننده منفی GPCR نیز به طور قابل توجهی درگیر باشد. از آنجایی که وضعیت فعلی دانش در مورد پروتئین‌های RGS نسبت به مورد GPCR کمتر توسعه یافته است، اغلب برای طبقه‌بندی مشخص تأثیر پروتئین‌های RGS خاص بر دوره CAC به عنوان مثبت یا منفی کافی نیست. 
علیرغم تحقیقات مداوم در مورد CRC، هنوز فقدان گزینه‌های درمانی ایمن و کارآمد وجود دارد. ناهمگونی سرطان‌ها و مقدار بسیار زیاد مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی درگیر در پاتوژنز آن‌ها می‌تواند هم به عنوان علت مشکلات بیشتر در بهینه سازی درمان و هم به عنوان چشم اندازی برای ایجاد استراتژی‌های درمانی جدید بر اساس تعاملات درون سیگنالینگ درون سلولی در نظر گرفته شود. این استراتژی می‌تواند منجر به درمان هدفمند برای بیماران با نیازهای مختلف بسته به مرحله بیماری شود. یکی از امیدوارکننده‌ترین اهداف در تحقیقات در مورد درمان CRC، پروتئین‌های RGS است که نقش آن در پاتوژنز CRC به تدریج آشکارتر می‌شود. نکته مهم، فعالیت معمول RGS که پاسخ‌های GPCR را خاتمه می‌دهد، اغلب منجر به تضعیف اثرات بیگانه‌بیوتیک‌ها می‌شود که ممکن است بر کارایی درمان دارویی کلاسیک تأثیر بگذارد. این ویژگی تأثیر مثبت انسداد پروتئین RGS را نشان می‌دهد.
.پایان مطلب/