به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، همانطور که اندام‌های سالم برای عملکرد صحیح ما حیاتی هستند، اندامک‌های سالم نیز برای عملکرد صحیح سلول حیاتی هستند. این ساختارهای درون سلولی وظایف خاصی را در درون سلول انجام می‌دهند. به عنوان مثال، میتوکندری به سلول نیرو می‌دهد و لیزوزوم‌ها سلول را مرتب نگه می‌دارند. علیرغم اینکه می‌دانیم آسیب به این دو اندامک با پیری، پیری سلولی و بسیاری از بیماری‌ها مرتبط است، ولی هنوز تنظیم و نگهداری از این اندامک‌ها به خوبی شناخته نشده است. اکنون، محققان دانشگاه اوزاکا پروتئینی به نام HKDC1 را شناسایی کرده اند که نقش کلیدی در حفظ این دو اندامک دارد و در نتیجه از پیری سلولی جلوگیری می‌کند.

فرآیند پیری

پیری به عنوان یک خروج برگشت ناپذیر یا پایدار از چرخه سلولی تعریف می‌شود و در پاسخ به استرس درونی یا بیرونی بالقوه دگرگون کننده مانند فعال شدن انکوژن، استرس اکسیداتیو و آسیب DNA رخ می‌دهد. به این ترتیب، پیری یک مکانیسم مهم سرکوب کننده تومور است و اخیراً نشان داده شده است که پیری نقش فیزیولوژیکی در بهبود زخم و در طول ترمیم بافت دارد. با این حال، مشاهده شده است که سلول‌های پیر در بسیاری از بافت‌ها، از جمله ریه‌ها، ماهیچه‌ها، پوست، استخوان و کبد  تجمع می‌یابند. تجمع سلول‌های پیر به عنوان محرک پیری بافت و اندام شناخته می‌شود. یکی از مشخصه‌های استاندارد طلایی سلول‌های پیر، افزایش محتوای لیزوزومی است که با فعالیت بتا-گالاکتوزیداز (Senβ-Gal) مرتبط با پیری اندازه‌گیری می‌شود. لیزوزوم ومیتوکندی نقش اصلی را در ادغام نشانه‌های میتوژنیک و استرس برای کنترل متابولیسم سلولی ایفا می‌کند، که مشخص است در پیری تنظیم نمی‌شود. با وجود این، اطلاعات کمی در مورد علت و پیامد بیوژنز در پیری وجود دارد. لازم به دکر است که پیری یک برنامه پویا و ناهمگن در پایین دست عوامل استرس زا مختلف است. با این حال، همه برنامه‌ها در نهایت به مجموعه‌ای از مشخصه‌ها و ویژگی‌های مشترک منتهی می‌شوند. اینها شامل فعال شدن مسیر پاسخ آسیب DNA، بازسازی کروماتین، فعال شدن مهارکننده‌های کیناز وابسته به سیکلین (CDK)، p16/INK4a و p21، بیوژنز اندامک، یک فنوتیپ ترشحی (که به عنوان فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری نامیده می‌شود.

پیری سلولی

 پیری سلولی فرآیند توقف برگشت ناپذیر چرخه سلولی در پاسخ به عوامل استرس زای داخلی یا خارجی مختلف است. علاوه بر جلوگیری از تکثیر کنترل نشده سلول‌های آسیب دیده، پیری سلولی نقش حیاتی در رشد جنین، ترمیم بافت، بهبود زخم، پیری و بیماری‌های مرتبط با افزایش سن دارد. پیری سلولی حالت توقف رشد دائمی سلول‌های قدیمی یا آسیب‌دیده در پاسخ به عوامل استرس‌زای مختلف از جمله استرس انکوژنیک، ژنوتوکسیک و اکسیداتیو، تشعشعات و شیمی‌درمانی‌ها و اختلال در عملکرد میتوکندری است. سلول‌های پیر علاوه بر اینکه تحت طیف وسیعی از تغییرات فنوتیپی، از جمله بازسازی متابولیک و بازآرایی رنگی قرار می‌گیرند، پانلی از واسطه‌های پیش التهابی را ترشح می‌کنند که در مجموع به عنوان فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری شناخته می‌شوند.

پروتئین HKDC1

شواهدی وجود دارد که پروتئینی به نام TFEB در حفظ عملکرد هر دو اندامک میتوکندری و لیزوزوم نقش دارد، اما تاکنون هیچ هدفی برای این پروتئین شناخته نشده است. بنابراین این تیم با مقایسه تمام ژن‌های سلولی که تحت شرایط خاص فعال هستند و با استفاده از روشی به نام رسوب ایمنی کروماتین، که می‌تواند اهداف DNA پروتئین‌ها را شناسایی کند، اولین گروهی بودند که نشان دادند ژن کدکننده HKDC1 هدف مستقیم TFEB است و HKDC1 نیز تحت شرایط استرس میتوکندری یا لیزوزومی تنظیم می‌شود. مطالعات اخیر نشان داد که فاکتور رونویسی EB (TFEB) که به عنوان یک تنظیم کننده اصلی مسیر اتوفاژی- لیزوزوم عمل می‌کند ، یک هدف بالقوه در طول پیری و پاتوژنز بیماری‌های مختلف مرتبط با سن است. TFEB به عنوان یک عامل رونویسی شناسایی شد که به موتیف پروموتور کنترل کننده بیان ژن‌های لیزوزومی یا لیزوزومی متصل می‌شود. این ژن‌ها در بیوژنز لیزوزومی، اگزوسیتوز لیزوزومی، اندوسیتوز و ترمیم غشاء نقش دارد.

فرآیند میتوفاژی

یکی از راه‌هایی که میتوکندری‌ها از آسیب محافظت می‌شوند، فرآیند «میتوفاژی» است، یعنی حذف کنترل‌شده میتوکندری‌های آسیب‌دیده. مسیرهای میتوفاژی مختلفی وجود دارد که مشخص‌ترین آنها به پروتئین‌هایی به نام PINK1 و پارکین بستگی دارد. میتوفاژی (میتوکندری خواری) یک تخریب انتخابی و هدفدار میتوکندری‌ها است؛ که در اصل نوعی اتوفاژی (خودخواری) محسوب می‌شود و زمانی اتفاق می‌افتد که در اثر استرس یا تخریبی، میتوکندری دچار نقص شود. متابولیسم میتوکندری‌ها به تولید محصولات فرعی می‌انجامد که سبب آسیب به DNA و ایجاد جهش در آن‌ها می‌شود.

برهمکنش HKDC1 با پروتئین TOM20

منگیینگ کوی، نویسنده اصلی این مقاله توضیح می‌دهد: «ما مشاهده کردیم که HKDC1 با پروتئینی به نام TOM20 که در غشای خارجی میتوکندری قرار دارد، همراه می‌شود، و از طریق آزمایش‌های خود متوجه شدیم که HKDC1 و برهم‌کنش آن با TOM20، برای میتوفاژی PINK1/وابسته به پارکین حیاتی است." بنابراین، به زبان ساده، HKDC1 توسط TFEB برای کمک به خارج کردن زباله‌های میتوکندری وارد عمل می‌شود. اما لیزوزوم‌ها چطور کمک می‌کنند؟ TFEB و KHDC1 در اینجا نیز بازیگران کلیدی هستند. نشان داده شد که کاهش HKDC1 در سلول با ترمیم لیزوزومی تداخل دارد، که نشان می‌دهد HKDC1 و TFEB به لیزوزوم‌ها کمک می‌کنند تا از آسیب بهبود یابند.

تعامل میان HKDC1 با پروتئین‌هایی به نام VDAC

Shuhei Nakamura، نویسنده ارشد این مقاله توضیح می‌دهدکه  HKDC1 در میتوکندری تجمع می‌یابد پس معلوم می‌شود که این پروتئین برای فرآیند ترمیم لیزوزومی نیز حیاتی است." از طرفی مشاهده شد که لیزوزوم‌ها و میتوکندری‌ها از طریق پروتئین‌هایی به نام VDAC با یکدیگر ارتباط می‌گیرند. به طور خاص، HKDC1 مسئول تعامل باVDAC ها است؛ بنابراین این پروتئین برای تماس میتوکندری-لیزوزوم و در نتیجه ترمیم لیزوزومی ضروری است. این دو عملکرد متنوع HKDC1، با نقش‌های کلیدی در لیزوزوم و میتوکندری، با حفظ همزمان پایداری این دو اندامک، به جلوگیری از پیری سلولی کمک می‌کنند. از آنجایی که اختلال عملکرد این اندامک‌ها با پیری و بیماری‌های مرتبط با افزایش سن مرتبط است، این کشف راه‌های جدیدی را برای رویکردهای درمانی به این بیماری‌ها باز می‌کند. یافته‌های این مقاله در PNAS منتشر شد.

پایان مطلب/.