به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، دیستروفی میوتونیک نوع 1 (DM1) شامل پیوندهای جایگزین تنظیم نشده برای ژن‌های خاص است. تاکنون تحقیقات جدید مکانیسم بیولوژیکی خاصی را در پشت اختلال عملکرد عضلانی موجود در دیستروفی میوتونیک نوع 1 (DM1) شناسایی کرده است و همچنین نشان داده است که مسدودکننده‌های کانال کلسیم می‌توانند این علائم را در مدل‌های حیوانی این بیماری معکوس کنند. محققان بر این باورند که این دسته از داروها که به طور گسترده برای درمان تعدادی از بیماری‌های قلبی عروقی استفاده می‌شود، به عنوان یک درمان آینده برای DM1 نویدبخش است. در همین راستا دکتر جان لوک، استادیار دانشگاه دانشگاه کالیفرنیا، گفت: یافته اصلی مطالعه ما این است که کانالوپاتی ترکیبی کلسیم و کلرید بسیار مضر است و نقش اساسی در اختلال عملکرد عضلانی موجود در این بیماری دارد. مرکز پزشکی روچستر (URMC) در بخش‌های فارماکولوژی و فیزیولوژی و نورولوژی. "تحقیقات ما همچنین نشان می‌دهد که اختلالات عضلانی در DM1 به طور بالقوه توسط مسدود کننده‌های کانال کلسیم رایج بالینی در دسترس کاهش می‌یابد و تعدیل کانال کلسیم یک استراتژی درمانی بالقوه است." لوک نویسنده اصلی این مطالعه است که در مجله تحقیقات بالینی منتشر شده است.

دیستروفی میوتونیک نوع 1 (DM1)

دیستروفی میوتونیک نوع 1 (DM1) یک اختلال اتوزومال غالب است که با میوتونی، ضعف پیشرونده، بلوک قلبی، اختلال حرکتی دستگاه گوارش، استعداد بدخیمی و سایر علائم مشخص می‌شود. بقای افراد با ضعف عضلات تنفسی یا آریتمی قلبی محدود می‌شود. اساس ژنتیکی گسترش تکرارهای CTG در 3'-UTR ژن پروتئین کیناز DM1 (DMPK) است. اگرچه DM1 می‌تواند در دوران نوزادی شروع شود، اما اغلب علائم تا دهه دوم تا پنجم به تعویق می‌افتد. اعتقاد بر این است که شروع و پیشرفت DM1 منعکس کننده افزایش وابسته به سن در اندازه تکرارهای منبسط شده در بافت است که طول آن به چندین هزار تکرار در عضله اسکلتی و قلبی می‌رسد. مکانیسم اصلی برای DM1 سمیت RNA است، که به موجب آن رونوشت‌های DMPK با تکرارهای CUG منبسط شده، چگالش‌های هسته‌ای را تشکیل می‌دهند که فاکتورهای اتصال را در خانواده شبه عضلانی (MBNL) جدا می‌کنند. از دست دادن عملکرد MBNL منجر به تنظیم نادرست پیوند جایگزین و سایر تغییرات در پردازش RNA می‌شود. این به نوبه خود مجموعه‌ای از یافته‌های بالینی پیچیده را ایجاد می‌کند که در آن اندوفنوتیپ‌های خاص، مانند میوتونی، بلوک قلبی، یا مقاومت به انسولین، با نقص‌های پیوندی ژن‌های خاص، مانند CLCN1 مرتبط هستند. بنابراین دیستروفی میوتونیک یکی از رایج ترین اشکال دیستروفی عضلانی است. افراد مبتلا به این بیماری دارای ضعف عضلانی و تنش طولانی مدت عضلانی (میتونی) هستند که باعث می‌شود پس ازمدتی دچار  شل شدن عضلات شوند. این بیماری چشم، قلب و مغز را نیز درگیر می‌کند و در نهایت منجر به مشکل در راه رفتن، بلع و تنفس می‌شود. جدیدترین نتایج از نقش کمک کننده برای ورود کلسیم اضافی در پاتوژنز DM1 حمایت می‌کند و نشان می‌دهد که مدولاسیون کانال‌های Ca2+ یک استراتژی درمانی بالقوه برای این بیماری است.

RNA سمی عملکرد ماهیچه‌ها را مختل می‌کند

بیش از 20 سال پیش، متخصص مغز و اعصاب URMC، چارلز تورنتون، MD، و دیگران کشف کردند که چگونه یک نقص ژنتیکی - یک "لکنت" که منجر به هزاران تکرار کد در بخشی از کروموزوم 19 می‌شود، باعث ایجاد DM1 می شود. این انبساط مکرر، که در طول زمان طولانی‌تر می‌شود، منجر به ایجاد RNA غیرطبیعی می‌شود که در هسته سلول‌ها تجمع می‌یابد و بر پردازش طبیعی بسیاری از RNA‌های دیگر تأثیر می‌گذارد. این RNA سمی به طور خاص عملکرد پروتئین‌های کور عضلانی (MBNL) را که مسئول تنظیم اتصال رونوشت‌های مهم برای حفظ عملکرد ماهیچه سالم هستند، مختل می‌کند. در میان عوامل دیگر، این نقایص اتصال، عملکرد گیرنده‌های کانال‌های کلسیم و کلرید را مختل می‌کند، دروازه‌هایی در سلول‌های عضلانی که به تبدیل سیگنال‌های الکتریکی از نورون‌های حرکتی به سیگنال‌های شیمیایی درون سلول‌های عضلانی کمک می‌کنند. به طور خاص، آزاد شدن کلسیم ذخیره شده باعث انقباض سلول‌های ماهیچه‌ای می‌شود، فرآیندی که جفت‌گیری تحریک-انقباض (ECC) نامیده می‌شود، در حالی که کاهش غلظت ماده شیمیایی سلول را دپولاریزه کرده و به آن اجازه می‌دهد تا شل شود.

ایجاد موش‌های دارای میوتونی شدید

Lueck و همکارانش به خصوص به درک این چرخه علاقه مند بودند زیرا پتانسیل توضیح اختلال عملکرد عضلانی در DM1 را داشت. اولین چالش این بود که بر تاثیر عضلانی بیماری تمرکز کنیم تا ده‌ها نقص دیگر ایجاد شده توسط RNA سمی را از بین ببریم. لوک می‌گوید: «دیستروفی میوتونیک یک اختلال واقعاً پیچیده است که می‌توانید آن را مانند مجموعه‌ای از بسیاری از بیماری‌ها تصور کنید. برای انجام این کار، تیم یک مدل موش ایجاد کرد که چهار مورد از نقص‌های اتصال یافت شده در DM1 در ژن‌های مرتبط با کانال‌های کلسیم و کلرید را تقلید می‌کرد. این موش‌ها علایم میوتونی شدید، از جمله ضعف عضلانی، اختلال در تحرک، نقص‌های تنفسی و کاهش قابل توجه طول عمر را نشان دادند.

بکارگیری مسدود کننده‌های کانال کلسیم

دخالت کانال کلسیم در اختلال عملکرد عضلانی یک فرصت و یک هدف ارائه می کند - مسدود کننده های کانال کلسیم به طور گسترده ای برای درمان فشار خون بالا، آریتمی‌های قلبی و میگرن استفاده می‌شوند. هنگامی که این تیم موش‌ها را با وراپامیل، یک مسدود کننده کانال کلسیم که برای درمان فشار خون و درد قفسه سینه استفاده می‌شود، درمان کردند، موش‌ها به سرعت عملکرد ماهیچه‌ها را بازیافت کردند و شروع به شبیه شدن به همتایان سالم و وحشی خود کردند. این یافته‌ها با سال‌ها مشاهده دقیق حیوانات توسط لیلی سیسکو، دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه لوک که اولین نویسنده این مطالعه است، امکان پذیر شد.

عوارض جانبی داروی وراپامیل

محققان به سرعت تاکید می‌کنند که وراپامیل به دلیل عوارض جانبی قلبی بالقوه، درمان مناسبی برای DM1 در انسان نیست. "ما فکر می‌کنیم که کانال کلسیم یک هدف درمانی جدید است و اگر بتوانیم آن را به درستی هدف قرار دهیم، از نظر دارویی عملکرد و سلامت ماهیچه‌ها را بهبود می‌بخشد. هدف ما اکنون یافتن مسدود کننده کانال کلسیم مناسب و ایمن است که این کار را انجام دهد. این تحقیق با بودجه مؤسسه ملی علوم پزشکی عمومی، مرکز ملی پیشرفت علوم ترجمه، مؤسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی، مؤسسه ملی آرتریت و بیماری‌های اسکلتی و عضلانی و پوست، و بنیاد دیستروفی میوتونیک حمایت شد.

پایان مطلب/.