به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یکی از مسائل مهم بهداشت و رفاه جهانی، درمان چاقی و اختلالات متابولیک مرتبط، مانند دیابت نوع 2 و بیماری کبد چرب غیر الکلی است. چاقی ناشی از تجمع بیش از حد تری گلیسیرید در بافت‌های چربی، باعث اختلال در عملکرد سلول‌های چربی و به دنبال آن التهاب در بافت‌های چربی و سمیت چربی در بافت‌های غیرچربی می‌شود. چندین مطالعه نشان داده‌اند که چاقی و هموستاز گلوکز تحت تأثیر واسطه‌های اسفنگولیپید، از جمله سرامید و اسفنگوزین 1-فسفات (S1P) قرار دارند. تجمع سلولی سرامید بقای سلول‌های β پانکراس را مختل می‌کند، باعث مقاومت به انسولین در کبد و ماهیچه‌های اسکلتی می‌شود و التهاب بافت چربی را از طریق مکانیسم‌های مولکولی ناشناخته بدتر می‌کند. نقش S1P پیچیده تر است، زیرا پنج گیرنده S1P سطح سلولی (S1PRs: S1P1-5) وجود دارد که عملکردهای تغییر یافته، الگوهای بیان سلولی مختلف و اهداف درون سلولی غیر ظاهری دارند. 

چربی و چاقی
تکثیر و تمایز سلول‌های چربی
چاقی زمانی ایجاد می‌شود که انرژی اضافی در سلول‌های چربی به صورت تری گلیسیرید (چربی‌های خنثی) ذخیره شود. سلول‌های چربی از سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق شده‌اند و در ذخیره سازی تری گلیسیرید تخصص دارند. به نظر می‌رسد که بدن سلولی آن‌ها توسط قطرات چربی اشغال شده است. بافت چربی به عنوان بزرگترین اندام درون ریز بدن، هورمون‌هایی ترشح می‌کند که گلوکز، متابولیسم لیپیدها و سیتوکین‌هایی را که التهاب سیستمیک را کنترل می‌کنند، تنظیم می‌کند.

لیپوتوکسیسیته
مکانیسم‌های متعددی برای توضیح ارتباط بین چاقی و بیماری متابولیک پیشنهاد شده است. بافت‌های چربی برای تنظیم هموستاز لیپید و گلوکز ضروری هستند و بیماران مبتلا به دیابت لیپوآتروفیک که تمایل به کمبود بافت چربی دارند، مقاومت شدید به انسولین، هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و استئاتوز کبدی را نشان می‌دهند. اگر سلول‌های چربی نتوانند تری گلیسیرید بسیار آبگریز (و در نتیجه سیتوتوکسیک) را ذخیره کنند، چربی بیش از حد به عنوان اسیدهای چرب غیر استری شده (NEFA) به خون نشت می‌کند. NEFA در گردش خون از طریق انبساط بافت چربی به بافت‌های دیگر مانند کبد، ماهیچه‌های اسکلتی، قلب و پانکراس سرریز می‌شود و می‌تواند مقاومت سیستمیک به انسولین و آسیب اندام، یعنی سمیت چربی ایجاد کند.

التهاب بافت چربی
التهاب بافت چربی ابتدا با بیان فاکتور نکروز تومور α (TNFα) در بافت چربی و بخش عروقی استرومایی حیوانات چاق مشاهده شد. سیتوکین‌هایی مانند اینترلوکین (IL)-6، IL-8، IL-10 و فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت (G-CSF) در سلول‌های چربی مشاهده شده‌اند. پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت 1 (MCP-1) در بافت چربی چاق بسیار بیان می‌شود و باعث نفوذ ماکروفاژها به بافت چربی و همچنین مقاومت به انسولین می‌شود.

S1P و گیرنده‌های S1P  
S1P برای اولین بار در سال 1991 به عنوان یک فاکتور رشد مشتق شده از اسفنگولیپیدهای غشایی توصیف شد. اسفنگومیلیناز اسفنگومیلین را به سرامید تبدیل می‌کند که توسط سرامیداز به اسفنگوزین متابولیزه می‌شود. سرامیدها از سرین و پالمیتول-CoA از طریق فعالیت آنزیم‌هایی مانند سرین پالمیتوئیل ترانسفراز (زیر واحد پایه زنجیره بلند پالمیتوئیل ترانسفراز سرین: Sptlc) و سنتاز سرامید (CerS) سنتز می‌شوند. چاقی باعث جریان بیش از حد اسیدهای چرب اشباع شده به سلول‌های چربی و سایر بافت‌ها، همراه با تجمع سرامید، عامل کلیدی لیپوتوکسیک می‌شود.

نقش بافتی خاص S1P/S1PR در مقاومت به انسولین
مقاومت به انسولین ناشی از چاقی در سلول‌های β پانکراس و بافت‌های محیطی مانند کبد، بافت چربی و ماهیچه‌های اسکلتی رخ می‌دهد. حذف ژنتیکی گیرنده‌های انسولین در بافت چربی موش، ماهیچه‌های اسکلتی یا هر دو باعث ایجاد مقاومت به انسولین می‌شود، اما نه دیابت، که در تضاد با حذف خاص کبد گیرنده‌های انسولین است که باعث مقاومت شدید به انسولین و هیپرگلیسمی می‌شود. بنابراین مقاومت به انسولین کبدی در متابولیسم گلوکز کل بدن اهمیت بیشتری دارد. با این حال، نقش بافت‌های چربی، به ویژه در حالت‌های چاق، غالب است. سطوح S1P/سرامید (دی آسیل گلیسرول/اسفنگومیلین) و وضعیت فعال سازی SphK/S1PR در بافت‌ها و پلاسمای موش های چاق تغذیه شده با HFD بررسی شده است. سطوح S1P و سرامید در کبد، بافت چربی، عضلات اسکلتی، پانکراس و پلاسما به جز سرامید در پانکراس افزایش یافت. SphK1 و SphK2 می‌توانند در کبد فعال شوند، در حالی که فقط SphK1 در بافت چربی و ماهیچه اسکلتی فعال می‌شود. اطلاعات در مورد زیرگروه‌های S1PR درگیر در چاقی محدود است. با این حال، S1P3 در کبد و بافت چربی تنظیم می‌شود. علاوه بر این، S1P1 به سمت بالا تنظیم می‌شود، در حالی که S1P3 در عضله اسکلتی کاهش می‌یابد.

کبد
همانطور که در بیماران مبتلا به NAFLD مشاهده شد، مقاومت به انسولین کبدی معمولاً با استئاتوز کبدی همراه است که ناشی از ادغام بیش از حد اسیدهای چرب در کبد و تنظیم مثبت آن است. لیپوژنز de novo مهار گیرنده انسولین کیناز توسط فعال شدن پروتئین کیناز C ناشی از دی اسیل گلیسرول و کاهش بیان سوبسترای گیرنده انسولین 2 (IRS2)، یک مولکول سیگنال دهنده پایین دست گیرنده انسولین کیناز، می‌تواند باعث مقاومت به انسولین کبدی شود. وضعیت متناقض افزایش لیپوژنز de novo کبدی در حضور مقاومت به انسولین به عنوان "مقاومت انتخابی به انسولین کبدی" شناخته می‌شود.
بافت چربی
بیان SphK1/2 و محتوای S1P در مرحله تمایز نهایی سلول‌های چربی 3T3-L1 تنظیم مثبت شد، و سرکوب SphK1 (اما نه SphK2) تمایز آن‌ها را به سلول‌های چربی بالغ کاهش داد. سطوح mRNA SphK1 در بافت چربی موش‌های ob/ob بیشتر از موش‌های کنترل بود. تجویز S1P به سلول‌های چربی 3T3-L1 تمایز چربی زایی آن‌ها را کاهش داد، و S1P تمایز چربی زایی را مهار کرد و تمایز استخوانی سلول‌های بنیادی مزانشیمی را افزایش داد. این نتایج متناقض نشان می‌دهد که تمایز سلول‌های چربی به مقادیر خاصی از S1P نیاز دارد و سطوح S1P بیش از حد ممکن است تمایز را مهار کند.

عضله اسکلتی
نقش اسفنگولیپیدها در سیگنال دهی انسولین در عضله اسکلتی ساده تر از کبد و بافت چربی است. سرامید سیگنال‌های انسولین را در ماهیچه‌های اسکلتی مختل می‌کند، اما S1P آن‌ها را تقویت می‌کند. پالمیتات تولید سرامید را القا می‌کند و در نتیجه از فعال‌سازی Akt و سنتز گلیکوژن ناشی از انسولین جلوگیری می‌کند، در حالی که S1P جذب پایه و گلوکز ناشی از انسولین را از طریق S1P2 در میوبلاست‌های C2C12 افزایش می‌دهد.

سلول‌های β پانکراس
مقاومت به انسولین ناشی از چاقی، سلول‌های β پانکراس را مجبور می‌کند انسولین بیشتری ترشح کنند، که برای سلول‌های β بسیار استرس زا است، و لیپوتوکسیکیتی ناشی از چاقی باعث بتا می‌شود. اگرچه انسولین ترشح شده می‌تواند از طریق گیرنده‌های انسولین و/یا گیرنده‌های فاکتور رشد شبه انسولین یک اثر بازخورد منفی بر روی سلول‌های β اعمال کند، کمبود IRS-2 باعث اختلال در عملکرد سلول‌های β می‌شود که نشان می‌دهد سیگنال انسولین ضروری است. قرار گرفتن سلول‌های جزایر اولیه موش صحرایی در معرض پالمیتات باعث تجمع سرامید، آپوپتوز سلول‌های بتا و کاهش ترشح انسولین شد.
چندین مشکل قبل از شروع کاربرد بالینی محور SphK/S1P/S1PR باقی می‌ماند. از آنجایی که S1P در هر نوع سلولی در سراسر بدن اعمال پلیوتروپیک انجام می‌دهد، می‌توان تصور کرد که آگونیست‌ها یا آنتاگونیست‌های S1P اقدامات غیرمنتظره‌ای فراتر از اقدامات مورد انتظار روی اهداف هدف نشان می‌دهند. آگونیست‌های S1P1/3 ممکن است بر سرطان زایی تأثیر بگذارند. در این راستا، FTY720 تایید شده، که بر روی سنتز سرامید و S1P1،3،4،5 به عنوان آگونیست یا آنتاگونیست بسته به نوع سلول عمل می‌کند، بسیار دور از ایده آل است، حتی اگر آن‌ها به طور موثر ناهنجاری‌های متابولیک ناشی از چاقی در بافت چربی، عضلات اسکلتی را بهبود بخشند. یک کلاس جدید از آگونیست‌های اختصاصی S1P1، SEW-2871، و یک آنتاگونیست S1P2، JTE-013، می‌توانند به عنوان گزینه درمانی استفاده شوند.
پایان مطلب/.