به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، جهش‌هایی که به طور مداوم در هر سلول بدن ما رخ می‌دهند، عامل اصلی سرطان، پیری و تخریب عصبی هستند. در حالی که قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی جهش زا، یا اشتباهات در فرآیندهای سلولی در طول تکثیر DNA به این جهش‌ها کمک می‌کند، ولی توزیع دقیق و الگوهای این تغییرات در کروموزوم‌های انسان تا کنون یک راز باقی مانده است.  با توجه به اینکه جهش‌های سوماتیک در سرطان در مناطق هتروکروماتیک ژنوم بیشتر است، دکتر فران سوپک، محقق ICREA و رئیس آزمایشگاه علم داده‌های ژنوم در IRB بارسلونا، و مارینا سالوادورز، دکترا. در همان آزمایشگاه، به بررسی چشم‌انداز جهش‌های DNA پرداخته‌اند و الگوهای غیرمنتظره‌ای را آشکار کرده‌اند که افراد را از نظر خطر جهش متمایز می‌کند. این یافته‌ها در Nature Cancer منتشر شده است.

سازمان کروماتین و ایجاد جهش

جهش‌های نقطه‌ای سوماتیک و ناهنجاری‌های کروموزومی در سرطان به طور یکنواخت در سراسر ژنوم توزیع نمی‌شوند. علی‌رغم فرآیندهای جهشی بسیار فعال در سرطان‌های انسانی، الگوهای منطقه‌ای مشابهی از تراکم جهش سوماتیک در بسیاری از انواع بدخیمی مشاهده می‌شود که نشان‌دهنده یک مکانیسم اساسی مشترک است. توزیع جهش‌های سوماتیکی تنوع قابل‌توجهی را در بین ژنوم‌های سرطان نشان می‌دهد که با مکان‌های اتصال فاکتور رونویسی، تغییرات کروماتین و نزدیکی به محیط هسته‌ای مرتبط است. مطالعات ترکیب کروماتین تفکیک بخشی مناطق کروماتین فعال و غیرفعال را نشان داده است. بنابراین سازمان کروماتین به شدت بر نرخ جهش منطقه‌ای تأثیر می‌گذارد، زیرا با تراکم‌های بالاتری از جهش در DNA بسته‌بندی شده مشاهده می‌شود، که مربوط به بخش‌هایی از ژنوم و ژن‌هایی است که دیرتر تکثیر می‌شوند. به عنوان مثال، بیش از 40 درصد از تغییرات جهش با اصلاح هیستون H3K9me3 مرتبط با هتروکروماتین در هر دو نوع سرطان جامد و هماتولوژیک مرتبط است. دلیل اینکه چرا چگالی کروماتین و زمان تکثیر ناهمگنی منطقه‌ای در شیوع جهش را پیش‌بینی می‌کند نامشخص است. میزان جهش به شدت با H3K9me3 و به میزان کمتری با H4K20me3 و H3K79me3 مرتبط است. جهش‌های سوماتیک در ژن‌های محرک ممکن است در نهایت منجر به ایجاد سرطان شود. بنابراین درک چگونگی تجمع جهش‌های سوماتیک در ژنوم‌های سرطان و عوامل زمینه‌ای که جهش‌های جسمی ایجاد می‌کنند برای توسعه استراتژی‌های درمانی جدید بسیار مهم است.

مکانیسم‌های ایجاد کننده ترمیم

کار قبلی این آزمایشگاه یک مکانیسم ترمیمی DNA را در ژنوم شناسایی کرد که به کاهش خطرات جهش در بخش‌های کلیدی کروموزوم‌های انسانی اختصاص دارد. با تکیه بر این یافته‌ها، مطالعه کنونی با هدف تعیین اینکه آیا خطر جهش بین افراد متفاوت است یا خیر، و اگر چنین است، مکانیسم‌های ایجاد کننده این تفاوت‌ها را شناسایی کرد. دکتر سوپک توضیح می‌دهد: «این تحقیق نه تنها درک ما را از عوامل مؤثر بر توزیع نرخ جهش گسترش می‌دهد، بلکه پیامدهای مهمی برای تکامل سرطان، استراتژی‌های درمانی و پیشرفت‌های پزشکی بازساختی دارد.

تجزیه و تحلیل "داده های بزرگ" ژنومی

برای پاسخ به این سؤالات، محققان تجزیه و تحلیل جامعی از توالی ژنوم بیش از 4000 تومور از اندام های مختلف انجام دادند. بر خلاف مطالعات قبلی که بر خطرات جهش بافت خاص تمرکز داشتند، این مطالعه به طور خاص تفاوت‌های فردی در حساسیت به جهش‌ها را هدف قرار داد. این تیم با استفاده از این رویکرد با بررسی "داده‌های بزرگ" ژنومی، از الگوریتم‌های یادگیری ماشین برای شناسایی الگوهای تکرارشونده در بخش‌های کروموزوم استفاده کرد. آنها 13 الگوی متمایز را کشف کردند که 10 مورد مربوط به انواع مختلف بافت بود. به طور غیرمنتظره، سه الگوی باقی مانده تقریباً در تمام بافت‌ها مشاهده شد، نتیجه اینکه تراکم جهش در ژن‌های خاص به طور قابل توجهی بین افراد متفاوت بوده است. برای درک این الگوهای غیرمنتظره، محققان داده‌های اضافی از جمله بیان ژن و انحرافات ژنتیکی را در سلول‌های سرطانی بررسی کردند. این تجزیه و تحلیل ارتباط شگفت انگیزی را بین افزایش تکثیر سلولی و تغییرات در خطرات جهش نشان داد. در این خصوص اختلالات در دو ژن مهم سرکوبگر تومور، TP53 و RB1، شناخته شده که برای تنظیم چرخه تقسیم سلولی، به عنوان ژن‌های تأثیرگذار کلیدی شناسایی شدند که باعث تغییرات در خطر جهش در کروموزوم‌ها می‌شوند. این بخش‌های کروموزومی نه تنها خطرات جهش تغییر یافته را نشان می‌دهند، بلکه «بازسازی» مناطق کروموزومی معمولاً غیرفعال را در مقیاس بزرگ ارائه می‌کنند. مارینا سالوادورز، نویسنده اول این مطالعه توضیح می‌دهد: «این بازسازی، که با افزایش تکثیر سلولی مرتبط است، تغییرات در خطرات جهش را منعکس می‌کند و بینش منحصربه‌فردی را در مورد تأثیر متقابل بین جهش‌ها و تغییرات اپی ژنتیکی ارائه می‌دهد.»

رمزگشایی تکامل سرطان

پیامدهای این مطالعه فراتر از تحقیقات بنیادی است. دانشمندان با شناسایی ژن‌های ایجادکننده سرطان که بیشتر تحت تأثیر تغییرات در خطر جهش بین افراد قرار می‌گیرند، نقشه راه را برای پیش‌بینی مسیر تکامل سرطان ارائه کرده‌اند. این دانش به‌ویژه برای پیش‌بینی پاسخ‌ها به درمان سرطان مرتبط است، زیرا می‌تواند به پیش‌بینی ایجاد جهش‌های مقاوم به دارو در تومورها کمک کند. این مطالعه همچنین بینش‌های ارزشمندی را در مورد اپی ژنتیک سلول‌های انسانی ارائه می‌دهد، که نشان می‌دهد اپی ژنوم در پاسخ به افزایش یا اختلال تکثیر سلولی دستخوش تغییرات چشمگیری می‌شود. این مطالعه پیامدهای بالقوه ای برای برنامه ریزی مجدد سلولی و پزشکی بازساختی دارد و راه‌های جدیدی را برای تحقیقات و مداخلات درمانی آینده باز می‌کند.

پایان مطلب/.