به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیشرفت‌های فن‌آوری دانشمندان را قادر می‌سازد تا به طور جامع عناصر کنترل ژنتیکی را بررسی کنند و پیچیدگی‌های مکانیسم‌های فعال‌سازی ژن را در کد ژنتیکی آشکار کنند. فعالیت‌های مناسب تقویت کننده‌ها و محرک‌های ژن برای رونویسی هماهنگ در یک سلول ضروری است. اگرچه روش‌شناسی‌های متنوعی برای شناسایی تقویت‌کننده‌ها و محرک‌ها ایجاد شده‌اند، اما اکثر آنها به طور ضمنی فرض کرده‌اند که این عناصر متمایز هستند. با این حال، برخی مطالعات به طور غیرمنتظره نشان داده اند که عناصر تنظیمی ممکن است هر دو عملکرد تقویت کننده و پروموتور را داشته باشند. شواهد جدید این دیدگاه ساده‌گرایانه را به چالش می‌کشد که عناصر تنظیم‌کننده سیس (CREs) صرفاً کلیدهای روشن/خاموش برای ژن‌ها نیستند و بر توانایی آن‌ها برای نشان دادن رفتارهای پیچیده، مانند افزایش همزمان فعالیت ژن و آغاز رونویسی ژن (مانند تقویت‌کننده همزمان) بررسی دقیق انجام شده است. زیرا این سوئیچ‌ها نه تنها برای تقویت ژن‌های خاص مهم هستند، بلکه برای عملکردهای اساسی که سلول‌های ما را سالم نگه می‌دارند، نیز بسیار مهم هستند. در حال حاضر، مطالعه ای که در ژاپن انجام شد، وجود حدود 11000 سوئیچ ژنتیکی حیاتی فعال در هر نوع سلولی را نشان داد. این تحقیق در Nucleic Acids Research منتشر شده است. این مطالعه توسط دانشمندان آزمایشگاه آنالیز عملکردی در آزمایشگاه سیلیکون در موسسه علوم پزشکی دانشگاه توکیو، ژاپن انجام شد: از جمله این دانشمندان، پروفسور کنتا ناکای، رئیس آزمایشگاه، و دکتر مارتین لوزا، استادیار است که با همکاری دکتر الکسیس واندنبون، دانشیار، از موسسه زندگی و علوم پزشکی، دانشگاه کیوتو، ژاپن ایین کار را انجام دادند.

توصیف مؤلفه‌های مختلف در مکانیسم نظارتی رونویسی پیچیده به یک موضوع طولانی مدت تحقیق تبدیل شده است. به لطف پیشرفت در تکنیک‌های توالی یابی و پروتکل‌های تجربی، می‌توان عناصر مختلف تنظیم کننده CIS (CRES) را بررسی کرد، به عنوان مثال. نقش تقویت‌کننده‌ها و پروموترها و تفاوت‌ها و شباهت‌های آنها در انواع سلول‌های متعدد با وضوح بی‌سابقه مشاهده و بررسی کرد. این پیشرفت‌ها همچنین روشن کرده است که تعاریف گسسته کلاسیک CREها لزوماً با تعامل پیچیده بین آنها مطابقت ندارند. به عنوان مثال، مطالعات متعددی CREها را توصیف کرده اند که ممکن است عملکردهای تقویت کننده و پروموتور با ویژگی‌های اپی ژنتیکی مشابه را به علائم کلاسیک تقویت کننده‌ها یا پروموتورها داشته باشند. به این ترتیب ، پروموتر با قابلیت تقویت کننده می‌توانند فعال شدن ژن‌های همسایه را از طریق تعامل پروموتور -پروموتر هدایت کنند. در یک مطالعه اخیر ، برخلاف تعامل کلاسیک تقویت کننده-پروموتر در تنظیم ژن‌های خاص سلول، نشان داده شد که ژنهای خانه داری (HKG) به طور عمده از طریق تعامل پروموتور-پروموتر  تنظیم می‌شوند، و اهمیت این نوع تعامل را نشان می‌دهد. با این حال، در دانش ما، وجود این CREها که در همه انواع سلول فعال هستند، توضیح داده نشده است.

ارتباط قابل توجه میان سرطان و جهش در اجزای اپی ژنتیکی

دکتر لوزا در مورد انگیزه خود در پشت این مطالعه می‌گوید: "با توجه به ارتباط قابل توجه میان سرطان و جهش در اجزای اپی ژنتیکی، هر درک کوچکی که به دست می‌آوریم می‌تواند کلید نبرد مداوم علیه این بیماری باشد، که از طریق گسترده به طرز غم انگیزی جان افراد بی شماری را گرفته است. در تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک، هدف ما تأکید بر تأثیر عمیق HK-CRE بر فرآیندهای سلولی بنیادی، از جمله پتانسیل آنها به عنوان سرکوبگرهای تومور خانگی ضروری است. این تیم تحقیقاتی دریافت که نقش  HK-CRE ها تنها به تنظیم ژن‌های housekeepingکه به خوبی مطالعه شده اند (HKGs) محدود نمی‌شوند، زیرا تنها کمتر از 20 درصد از ژن‌های مرتبط با این عناصر را تشکیل می‌دهند. در عوض، این عناصر عمدتاً در نواحی پروموتر اصلی ژن‌های بسیار بیشتری (حدود 8000) قرار داشتند که نشان‌دهنده نقش نظارتی گسترده‌تری فراتر از عملکردهای ژن معمولی ژن‌های housekeeping است.

شیوه مطالعاتی

این تیم با استفاده از تجزیه و تحلیل‌های بیوانفورماتیک و استفاده از مجموعه داده‌های عمومی متنوع، استحکام HK-CREs را در بین ۵۰ نوع سلول سالم به‌طور تصادفی انتخاب کرده و مکان HK-CRE را در ژنوم تأیید کرد. این عناصر به شدت حفاظت شده بودند و در مناطق غنی از CpG غیر متیله قرار داشتند، این ویژگی به شدت با عملکرد تنظیمی housekeepingآنها مرتبط است. دکتر لوزا با به اشتراک گذاشتن نگرانی‌های خود در مورد تجزیه و تحلیل، می‌گوید: "با استفاده از تحلیل‌های بیوانفورماتیکی داده‌های مولتیومیکس، ما رویکردی برای استفاده از مجموعه داده‌های در دسترس عموم برای کاوش مکانیسم‌های بیولوژیکی متنوع ارائه می‌کنیم. ما پیش‌بینی می‌کنیم که استفاده از گردش‌های کاری مشابه می‌تواند به طور قابل‌توجهی تحلیل‌ها را ساده کند. زیرا سرمایه گذاری‌های زمانی و مالی مورد نیاز برای مطالعات جامع شامل داده‌های جدید است."

شناسایی ژن‌های  housekeeping سرکوبگر تومور

این تیم به تعاملات همکاری پیچیده بین مروجین اصلی housekeeping(HK-CPs) اشاره کرد که housekeeping شبکه‌های نظارتی پیچیده ای را از طریق این تعاملات تشکیل می‌دهد. این مشاهدات به تأثیر قابل توجه چنین فعل و انفعالاتی نه تنها بر HKG ها بلکه بر ژن‌های خاص انواع مختلف سلول اشاره می‌کند. محققان با معطوف کردن توجه خود به سلول‌های سرطانی، زیرمجموعه‌ای از HK-CRE را کشف کردند که در زیرگروه‌های مختلف سرطان به دلیل متیلاسیون نابجا، به ویژه ژن‌های مرتبط با ژن‌های انگشت روی که در نواحی زیر تلومر کروموزوم 19 قرار دارند، فعالیت آنها کاهش می‌یابد. شناسایی ژن‌هایی مانند ZNF135، ZNF154، ZNF667، و ZNF667-AS1 تحت تأثیر این مروج‌های اصلی بنیادی، پتانسیل آنها را به عنوان ژن‌های housekeeping سرکوبگر تومور نشان می‌دهد. دکتر لوزا می‌گوید: «ژن‌های شناسایی‌شده در مطالعه ما در رده‌های سلولی متعدد سرطانی فعالیت‌شان کاهش یافته بود و تجزیه و تحلیل بیشتر در پروژه‌های مختلف سرطان، احتمال افزایش بقا با افزایش قابل‌توجه بیان این ژن‌ها را در انواع مختلف سرطان مانند آدنوکارسینوم پانکراس و ملانوم را نشان داده است.» در اصل، نتایج این تحقیق یک کلاس ناشناخته قبلی از HK-CREها را که برای پایداری سلولی حیاتی هستند، کشف کرده است، که تأثیر آنها را فراتر از تنظیم ژن housekeeping نشان می‌دهد.

اهمیت یافته‌های کسب شده از این مطالعه

"کشف ما در مورد ژن‌های سرکوب‌کننده تومور خانه‌دار، راه جدیدی را در درمان سرطان نشان می‌دهد، که از عناصر ذاتی درون DNA هر سلول استفاده می‌کند. رویکردهای آینده برای درمان سرطان، با تمرکز بر این ژن‌های سرکوب‌کننده تومور خانگی، راه‌حل منحصربه‌فردی را ارائه می‌دهد که به طور بالقوه می‌تواند تومور را هدف قرار دهد. دکتر لوزا می‌گوید: طیف وسیعی از سرطان‌ها، چالش‌های مرتبط با پزشکی شخصی‌سازی شده را کنار می‌زند. "یافته‌های ما در مورد عناصر تنظیم‌کننده سیس خانه‌داری شکاف بزرگی را در دانش فعلی در مورد فرآیندهای تنظیم ژن پر می‌کند. ما پیش‌بینی می‌کنیم که یافته‌های ما درک این فرآیندها را افزایش داده و به عنوان منبعی ارزشمند برای محققانی که در تلاش برای کشف عناصر ذاتی در ژنوم که برای مبارزه با بیماری‌های مختلف هستند، عمل کند.

پایان مطلب/.