به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمان با سلول T با گیرنده آنتی ژن کایمریک ضد CD19 (CAR) کارایی بالینی قابل توجهی را در سرطان‌های سلول B نشان داده است. با این حال، سلول‌های CAR T می‌توانند اثرات سمی قابل توجهی ایجاد کنند. سلول‌های کشنده طبیعی (NK) که برای بیان CAR ضد CD19 اصلاح شده اند، پتانسیل غلبه بر این محدودیت‌ها را دارند. در حال حاضر نیز نیاز مبرمی به درمان‌های سلول‌های ایمنی با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک آلوژنیک (CAR) وجود دارد که ایمن، مؤثر و مقرون به صرفه باشند. در همین راستا محققان مرکز سرطان اندرسون MD دانشگاه تگزاس نتایج درمانی امیدوارکننده‌ای را در کارآزمایی فاز I/II بر روی 37 بیمار مبتلا به بدخیمی‌های سلول B عودکننده یا مقاوم که با کشنده طبیعی گیرنده آنتی‌ژن کایمریک مشتق از خون بندناف (KAR)  درمان شده‌اند، گزارش کرده‌اند. سلول درمانی که CD19 را هدف قرار می‌دهد. این یافته‌ها که در Nature Medicine منتشر شده است، نرخ پاسخ کلی (OR) 48.6٪ را در 100 روز پس از درمان، با بقای یک ساله بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS) به ترتیب 32٪ و 68٪ نشان می‌دهد. لازم به ذکر است این کارآزمایی، یک پروفایل ایمنی عالی را بدون هیچ موردی از سندرم شدید آزادسازی سیتوکین (CRS)، سمیت عصبی، یا بیماری پیوند در مقابل میزبان گزارش کرد.

نتایج کارآزمایی قبلی

تجویز سلول‌های CAR-NK با ایجاد سندرم آزادسازی سیتوکین، سمیت عصبی، یا بیماری پیوند در مقابل میزبان همراه نبود، و هیچ افزایشی در سطح سایتوکین‌های التهابی، از جمله اینترلوکین-6، بیش از سطح پایه مشاهده نشد. حداکثر دوز قابل تحمل به دست نیامد. از 11 بیمار که تحت درمان قرار گرفتند، 8 (73٪) پاسخ داشتند. از این بیماران، 7 نفر (4 نفر مبتلا به لنفوم و 3 نفر مبتلا به CLL) بهبودی کامل داشتند و 1 نفر بهبودی جزء تبدیل ریشتر را داشتند اما CLL مداوم داشتند. پاسخ‌ها سریع بودند و ظرف 30 روز پس از انفوزیون در تمام سطوح دوز مشاهده شدند. سلول‌های CAR-NK تزریق شده گسترش یافته و در سطوح پایین برای حداقل 12 ماه باقی ماندند. در میان 11 بیمار مبتلا به سرطان های CD19 مثبت عودکننده یا مقاوم، اکثریت به درمان با سلول‌های CAR-NK بدون ایجاد اثرات سمی عمده پاسخ دادند.

ارزیابی کارایی طولانی مدت سلول‌های CAR NK در درمان

یکی دیگر از کشفیات کلیدی این کارآزمایی، اهمیت معیارهای انتخاب برای اهداکنندگان خون بند ناف آلوژنیک در ساخت سلول‌های CAR NK بود. واحدهای خون بند ناف که ظرف 24 ساعت پس از جمع‌آوری انجماد نگهداری شدند و آنهایی که گلبول‌های قرمز هسته‌دار پایینی داشتند، با نتایج قابل‌توجه بهتری همراه بودند. زیرا سلول‌های CAR NK تولید شده از این واحدها منجر به نرخ PFS یک ساله 69% و نرخ OS 94% در مقایسه با 5% و 48% به ترتیب از واحدهایی با محتوای گلبول‌های قرمز هسته‌دار بالاتر یا جمع‌آوری طولانی‌تر شد.  کتی رضوانی، نویسنده ارشد، دکتری، پروفسور پیوند سلول‌های بنیادی، گفت: «پاسخ های مشاهده شده در این بیماران بسیار برای ما دلگرم کننده بوده است زیرا ما در این راه به ارزیابی کارایی طولانی مدت سلول‌های CAR NK در درمان این بدخیمی‌ها و سلول درمانی ادامه می‌دهیم.

پیوند گیرنده‌های آنتی ژن کایمریک (CARs)

گیرنده‌های آنتی ژن کایمریک (CARs) برای تغییر جهت دادن ویژگی سلول‌های T در برابر تعدادی از سرطان‌های خونی با پاسخ‌های بالینی قابل توجه استفاده شده اند. برای مثال، این بهبودی در اثر پیوند سلول‌های CAR T علیه CD19 باعث بهبودی در 68 تا 93 درصد از بیماران مبتلا به لوسمی حاد لنفوبلاستیک B، در 57 تا 71 درصد از افراد مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، و در 64 تا 86% از افراد مبتلا به لنفوم غیر هوچکین‌ها در نسبتی از موارد بادوام هستند. دو محصول سلول T ضد CD19 CAR برای استفاده بالینی توسط سازمان غذا و دارو (FDA) تایید شده است. با وجود فعالیت ضد توموری، سلول‌های T اصلاح‌شده با CAR اتولوگ دارای محدودیت‌های لجستیکی و بالینی هستند. سلول‌های CAR T بر اساس فرد بیمار تولید می‌شوند که تولید آنها را پیچیده و گران می‌کند. در تعدادی از بیماران، درمان با سلول‌های CAR T با اثرات سمی قابل توجهی از جمله سندرم آزادسازی سیتوکین و سمیت عصبی همراه بوده است که شامل درمان در واحدهای مراقبت تخصصی می‌شود.  سلول‌های CAR-T ضد CD19 اتولوگ باعث بهبودی در اکثر بیماران مبتلا به بدخیمی‌های سلول B می‌شوند. با این حال، سلول‌های CAR-T دارای محدودیت‌هایی از جمله هزینه درمان، طول ساخت و سمیت‌هایی مانند سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) و سمیت عصبی هستند، که نیاز به استفاده از سلول‌های CAR-T در مراکز تخصصی دارند که دسترسی به این موارد بالقوه را محدودتر می‌کند. بنابراین، علاقه فزاینده ای به توسعه سلول درمانی‌های مقرون به صرفه، ایمن و قوی وجود دارد.

سلول‌های کشنده طبیعی (NK)

سلول‌های کشنده طبیعی (NK) که برای بیان یک CAR مهندسی شده‌اند، عوامل کاندید برای درمان سرطان هستند. این سلول‌های سیستم ایمنی ذاتی با هدف قرار دادن سرطان یا سلول‌های آلوده به ویروسی که مولکول‌های HLA کلاس I را کاهش می‌دهند یا نشانگرهای استرس را بیان می‌کنند، نقش اساسی در نظارت بر ایمنی ایفا می‌کنند. سلول‌های NK از یک منبع آلوژنیک، مانند خون بند ناف، می‌توانند با خیال راحت بدون نیاز به تطابق کامل HLA، 14 که نیاز به تولید یک محصول منحصر به فرد CAR برای هر بیمار را از بین می‌برد، تجویز شود. علاوه بر این، سلول‌های NK آلوژنیک سابقه اثبات شده ایمنی پس از تزریق برای ایمونوتراپی پذیرفته شده در بیماران مبتلا به سرطان دارند. برای این کار باید پتانسیل ضد توموری سلول‌های NK را مهار کرد.

شناسایی دو عامل کلیدی مرتبط با واحدهای خون بند ناف

"به منظور داشتن یک سلول درمانی آلوژنیک موفقیت آمیز، شناسایی ویژگی‌های یک اهدا کننده آلوژنیک بهینه برای تولید CAR NK نیز بسیار مهم است. ما توانستیم دو عامل کلیدی مرتبط با واحدهای خون بند ناف را شناسایی کنیم که به احتمال زیاد نتایج مثبت بالینی را به همراه دارد. این مطالعه همچنین به نرخ پاسخ دلگرم کننده در انواع مختلف بدخیمی های سلول B اشاره کرد. میزان OR در 30 روز پس از درمان برای بیماران مبتلا به لنفوم غیرهوچکین درجه پایین (NHL) 100٪، برای مبتلایان به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) بدون تغییر شکل 67٪ و در بیماران مبتلا به لنفوم منتشرشده سلول B بزرگ 41٪  (DLBCL)بود. یک سال پس از درمان، محققان همچنین پاسخ‌های بادوام را با درمان سلول‌های CAR NK مشاهده کردند. پاسخ کامل در 83 درصد از بیماران با درجه پایین NHL، 50 درصد از بیماران مبتلا به CLL و 29 درصد از بیماران مبتلا به DLBCL مشاهده شد. کسانی که در 30 روز پس از درمان پاسخ دادند، به طور قابل توجهی احتمال بیشتری داشت که یک سال پس از درمان PFS داشته باشند.

شناسایی عوامل پیش بینی کننده پاسخ اختصاصی دهنده

این نتایج مبتنی بر داده‌های قبلی این کارآزمایی است که در مجله پزشکی نیوانگلند منتشر شده است و نشان می‌دهد که یک تزریق سلول‌های CAR NK در 73 درصد از گروه کوچک‌تری از بیماران مبتلا به بدخیمی‌های سلول B بهبودی حاصل می‌کند. "مطالعه ما بر اهمیت شناسایی عوامل پیش بینی کننده پاسخ اختصاصی دهنده پس از سلول درمانی آلوژنیک تاکید می‌کند، به ویژه از آنجایی که ممکن است از یک اهدا کننده برای درمان صدها بیمار استفاده ببرند. سلول‌های CAR NK این پتانسیل را دارند که از قبل ساخته شده و برای خارج از سیستم ذخیره شوند. رضوانی گفت: قفسه استفاده فوری. این به طور بالقوه می تواند دسترسی بیمار به این سلول درمانی را افزایش دهد، زمان درمان را کاهش دهد و هزینه درمان را کاهش دهد.

معیارهای انتخاب شناسایی‌شده در این مطالعه برای انتخاب اهداکنندگان برای آزمایش‌های در حال انجام و آتی در MD Anderson با سلول‌های مهندسی شده NK خون بند ناف در MD Anderson اعمال می‌شود، و پلتفرم را برای هدف قرار دادن سایر آنتی‌ژن‌ها و بدخیمی‌ها از جمله تومورهای جامد گسترش می‌دهد.

پایان مطلب/.