به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، Pseudoxanthoma Elasticum (PXE) یک بیماری ارثی است که با کلسیفیکاسیون فیبر الاستیک در چشم، پوست و سیستم قلبی عروقی مشخص می‌شود. PXE ناشی از جهش در ABCC6 است که یک انتقال دهنده ABC را رمزگذاری می‌کند که عمدتاً در کبد و کلیه بیان می‌شود. تقریباً 15 سال پس از شناسایی ژن برای درک بهتر علت PXE طول کشید. عملکرد ABCC6 جریان ATP را تسهیل می‌کند که به طور متوالی توسط اکتونوکلئوتیدازهای ENPP1 و CD73 به پیروفسفات (PPi) و آدنوزین که هر دو بازدارنده کلسیفیکاسیون هستند، هیدرولیز می‌شود. PXE، همراه با کلسیفیکاسیون شریانی عمومی دوران نوزادی (GACI ناشی از جهش ENPP1) و همچنین کلسیفیکاسیون مفاصل و شریان‌ها (CALJA ناشی از جهش های NT5E/CD73)، یک زنجیره بیماری با فنوتیپ‌های همپوشانی را تشکیل می‌دهد و مراحل یک مسیر مولکولی را به اشتراک می‌گذارد. توضیح این فنوتیپ‌ها ABCC6 را به عنوان تنظیم کننده بالادست یک مسیر پورینرژیک (ABCC6 → ENPP1 → CD73 → TNAP) قرار می‌دهد که به طور قابل توجهی با حفظ نسبت فیزیولوژیکی Pi/PPi در بافت‌های همبند، کانی سازی را مهار می‌کند. 

ژنتیک PXE
تاریخچه مختصر
PXE یک بیماری نادر است، با شیوع تخمینی حدود 1:50000 در جمعیت‌های قفقازی تبار، اگرچه این تعداد در بین گروه‌های جمعیتی متفاوت، تا حدی به دلیل اثرات پایه است. زنان بیشتر از مردان با نسبت ~2:1 مبتلا می‌شوند. اولین تظاهرات بالینی معمولاً در دهه دوم زندگی تشخیص داده می‌شود. اولین توصیف از علائم بالینی PXE تقریباً 150 سال پیش در متون ظاهر شد.محققان این علائم را به عنوان یک موجودیت بالینی شناسایی کردند که نام آن را «pseudoxanthome élastique» گذاشتند. این اصطلاح تا به امروز به طور گسترده به عنوان pseudoxanthoma elasticum استفاده می‌شود.
وراثت
به نظر می‌رسد که PXE ابتدا به صورت اتوزومال مغلوب (AR) و اتوزومال غالب (AD) به ارث می‌رسد. اولین تلاش برای تعریف حالت انتقال برای PXE توسط Berlyne و همکارانش انجام شد. یک حالت دوگانه وراثت بعداً توسط پوپ پیشنهاد شد که مفهوم زیرگروه‌های مختلف PXE را با دو شکل غالب و دو شکل مغلوب تعمیم داد. در سال 1988، نلدنر یک طبقه‌بندی اصلاح‌شده پیشنهاد کرد، با این استدلال که زیرگروه‌های مختلف در واقع با مراحل مختلف یک فنوتیپ وابسته به سن مطابقت دارند و او به این نتیجه رسید که PXE عمدتاً (97٪) به عنوان AR به ارث می‌رسد.
ژن PXE 
با استفاده از یک رویکرد سیستماتیک در یک دوره پیش از توالی ژنوم، محققان ارتباط قابل توجهی از فنوتیپ PXE را با کروموزوم 16p13.1 گزارش کردند، و غربالگری ژن‌های کاندید منجر به شناسایی جهش‌های عامل بیماری در ژن ABCC6 شد که سپس به آن به عنوان MRP6 در نامگذاری قدیمی اشاره شد. 
تظاهرات بیماری
تظاهرات PXE روی پوست، چشم و سیستم قلبی عروقی با ناهمگنی فنوتیپی و شدت قابل توجهی تأثیر می‌گذارد.
پوست
تظاهرات در درجه اول ناشی از الاستورهکسیس، یعنی تکه تکه شدن و کلسیفیکاسیون فیبرهای الاستیک در درم است. ضایعات پوستی معمولاً اولین علائم PXE هستند که در دوران کودکی یا نوجوانی مشاهده می‌شوند و اغلب به آرامی و به‌طور غیرقابل پیش‌بینی پیشرفت می‌کنند. بنابراین، متخصص پوست اغلب تشخیص اولیه را انجام می‌دهد.
چشم‌ها
ضایعات چشمی یکی دیگر از مشخصه‌های معمول PXE است و به دلیل کلسیفیکاسیون الیاف الاستیک در غشای بروچ ایجاد می‌شود که منجر به رگه‌های آنژیوئیدی می‌شود. اکثر بیماران PXE در نهایت دچار تظاهرات چشمی می‌شوند. دوین اولین کسی بود که این رگه‌های چشمی را در سال 1889 توصیف کرد و Knapp اصطلاح "رگه‌های آنژیوئید" را به دلیل شباهت آن‌ها به رگ‌های خونی معرفی کرد.
عروق
در عروق، کلسیفیکاسیون منجر به تصلب شرایین می‌شود که اغلب با آترواسکلروز تسریع شده دو برابر می‌شود. تظاهرات رایج PXE شامل بیماری شریانی محیطی با لنگش متناوب مکرر، سکته مغزی، خونریزی گوارشی غیرمعمول و گاهی اوقات تظاهرات ناهمگن دیگر مانند rete mirabile و هیپوپلازی کاروتید است.
بیماری عروق کرونر
اگرچه بیماری شدید عروق کرونر (CAD) در چند گزارش موردی به طور پراکنده در PXE گزارش شده است. انفارکتوس میوکارد یک تظاهرات غیرشایع است زیرا به نظر می‌رسد اکثر ضایعات شریانی عمدتاً عروق محیطی را تحت تأثیر قرار می‌دهند. این موضوع اولین توصیف سیستماتیک بزرگ PXE بود.
آترواسکلروز
چندین خط شواهد در ادبیات نشان دهنده یک همبستگی پاتولوژیک بین عملکرد ABCC6 و دیس لیپیدمی است. برای بررسی این احتمال، محققان مطالعه‌ای انجام دادند که شواهد قانع‌کننده‌ای را با مدل‌های موش و بیماران PXE ارائه کردند مبنی بر اینکه در واقع کمبود ABCC6 باعث افزایش دیس‌لیپیدمی و آترواسکلروز به شیوه‌ای ناکافی با نفوذ قابل‌توجه می‌شود.
قلب
اگر بیماری شریانی محیطی معمولاً با PXE همراه باشد، عوارض قلبی با درجات مختلف شدت تا همین اواخر فقط در گزارش‌های موردی شرح داده شده است. شیوع واقعی عوارض قلبی اکنون به طور سیستماتیک در چند مطالعه اختصاصی با گروه‌های محدود بررسی شده است. نگوین و همکاران عملکردهای قلبی را در 19 بیمار PXE مورد تجزیه و تحلیل قرار داد و تنها انحرافات جزئی را از مقادیر پذیرفته شده یافت.

اختلال در سیگنال دهی پورینرژیک - اتصال به سایر تظاهرات PXE
سیگنال دهی مبتنی بر نوکلئوتید یک سیستم ابتدایی اما بسیار حفاظت شده در سلول‌ها است. نوکلئوتیدهای پورین (یعنی ATP، ADP...) و نوکلئوزیدها (به عنوان مثال، آدنوزین) نقش‌های مشخصی را به عنوان فرستنده‌های خارج سلولی در طیف وسیعی از بافت‌ها ایفا می‌کنند. جدا از اگزوسیتوز نوروژنیک، انتشار غیر لیتیک توسط جریان سلولی در پاسخ به محرک‌های مختلف (تنش برشی، هیپوکسی و غیره) رخ می‌دهد و اغلب توسط سلول‌ها به عنوان "سیگنال‌های خطر" پیش التهابی دیده می‌شود. آدنوزین نیز به عنوان محافظ عروق در نظر گرفته می‌شود.

سلول‌های ایمنی و التهاب
محققان قبلاً کاهش قابل توجهی در پورین‌های پلاسما و تغییرات در بیان اکتونوکلئوتیداز در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی گزارش کرده‌اند. این یافته‌ها نشان داد که کمبود ABCC6 نه تنها تولید PPi را در بیماران PXE و موش‌های Abcc6-/- کاهش می‌دهد، بلکه باعث اختلال در تنظیم هیدرولیز / متابولیسم نوکلئوتید می‌شود. این اختلال در تنظیم سیگنال‌های مرتبط با پورینرژیک را تغییر می‌دهد و به تظاهرات غیر کلسیفیکاسیون در PXE کمک می‌کند. این فرض بر اساس نقش به خوبی تثبیت شده نوکلئوتیدهای خارج سلولی به عنوان مولکول‌های پیش التهابی در مقابل عملکرد سرکوب کننده سیستم ایمنی آدنوزین است.
جریان ATP تابع مولکولی پذیرفته شده در حال حاضر ABCC6 است. ATP از طریق چندین مکانیسم کاملاً تنظیم شده از غشای سلولی عبور می‌کند و تعداد زیادی از عملکردهای سلولی را تحت شرایط پاتوفیزیولوژیکی مختلف از طریق فعال شدن گیرنده P2 تعدیل می‌کند. هیدرولیز ATP آدنوزین تولید می‌کند که اثرات محافظتی و ضد التهابی گسترده‌ای از طریق P1 اعمال می‌کند. در میان کاندیدهای مولکولی برای مسیرهای آزادسازی سلولی ATP، پروتئین‌های کاست اتصال ATP (ABC) از جمله ABCB1، ABCC7 و اکنون ABCC6 وجود دارد. مکانیسم‌های مولکولی نهفته در انتشار ATP وابسته به ABCC6 تا حد زیادی ناشناخته باقی می‌مانند. شواهد اخیر و متقاعدکننده اخیر نشان می‌دهد که کمبود ABCC6 بر آنزیم‌های متابولیزه کننده نوکلئوتید دیستال تأثیر می‌گذارد و منطقی است که تأثیر پایین‌دستی بر گیرنده‌های P1 در مقابل P2 را فرض کنند، که عملکرد آن‌ها بر هموستاز قلبی عروقی و سایر عملکردهای فیزیولوژیکی به خوبی مستند شده است.
پایان مطلب/.