به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، دیابت یک بیماری متابولیک مزمن ویرانگر است. از آنجایی که اکثر بیماران دیابت نوع 2 دارای اضافه وزن یا چاق هستند، اصطلاح جدیدی به نام دیابت پدیدار شده است. محور روده-مغز نقش مهمی در حفظ هموستاز گلوکز و انرژی ایفا می‌کند و شامل انواع پپتیدها می‌شود. آمیلین یک هورمون پلی پپتیدی بی‌اشتهایی اعصاب غدد است که به همراه انسولین از سلول‌های β پانکراس در پاسخ به مصرف غذا ترشح می‌شود. آمیلین علاوه بر تأثیر آن بر هموستاز گلوکز، تغذیه هموستاتیک و لذت‌بخش را مهار می‌کند، باعث سیری می‌شود و وزن بدن را کاهش می‌دهد. 

آمیلین
ساختار بیوشیمیایی
آمیلین یک پپتید 37 آمینو اسیدی (~ 4 کیلو دالتون) با پل دی سولفیدی درون مولکولی بین باقی مانده‌های سیستئین در موقعیت‌های 2 و 7 و یک پایانه c آمید شده است. تقریباً 50٪ از توالی اسید آمینه با پپتیدهای مرتبط با ژن کلسی تونین (CGRP α و CGRP β) مشترک است و از نظر ساختاری با کلسی تونین مرتبط است. در خون، می‌توان آن را به شکل‌های غیر گلیکوزیله و گلیکوزیله یافت، که دومی در خون غیر فعال است. فرمول مولکولی آمیلین C54H95N19O19S است. 

سنتز و متابولیسم آمیلین
آمیلین بخشی از خانواده ژن کلسی تونین است که از کلسی تونین، CGRP، اینترمدین/آدرومدولین و آدرنومدولین (AM) تشکیل شده است. قبلاً مشخص شده است که ژن آمیلین در بازوی p کروموزوم 12 انسان قرار دارد. در درجه اول، آمیلین به عنوان یک پیش پروهورمون سنتز می‌شود که سپس توسط پروتئین پروهورمون کانورتاز PC1/3 و PC2 به پرو آمیلین (proIAPP) تقسیم می‌شود. برای رسیدن به زیست فعالی کامل، پروهورمون در ترمینال C و تشکیل دی سولفید بین سیستئین-2 و سیستئین-7 آمیداسیون می‌شود. غلظت فیزیولوژیکی پلاسما بین 4 تا 25 pmol/L متغیر است و عمدتاً از طریق کلیه‌ها دفع می‌شود.
به نظر می‌رسد متابولیسم آمیلین شامل یک فرآیند دوگانه ترخیص کالا از گمرک کلیه و پروتئولیز است که متابولیت‌های مختلف را تشکیل می‌دهد. در میان آن‌ها، یک متابولیت des-Lys فعال است، اما سایر محصولات برش بعید است که قطعات پپتید فعال را فراهم کنند.

فیزیولوژی و اثرات نورواندوکرین آمیلین
آمیلین در سیستم‌های متعددی که کنترل قند خون، مصرف غذا و توده بدن را تنظیم می‌کنند، مهم است. اگرچه اکثر مطالعات فعلی که اثرات آمیلین بر روی سیستم‌های مختلف را بررسی می‌کنند بر اساس مدل‌های حیوانی هستند، نشان داده شده است که آمیلین بر سیری تأثیر می‌گذارد، ترشح گلوکاگون پس از غذا را مهار می‌کند، تخلیه معده را کند می‌کند و ترشح آنزیم‌های گوارشی را از طریق مکانیسم‌های مختلف محیطی و مرکزی مهار می‌کند. علاوه بر ترشح اولیه آن از سلول‌های β پانکراس، تعدادی از بافت‌های دیگر نیز برای تولید آمیلین شناخته شده‌اند، از جمله معده، گانگلیون‌های نخاعی و مغز. سنتز و دفع آمیلین از لوزالمعده شبیه فیزیولوژی انسولین است زیرا هر دو پپتید دارای یک موتیف محرک تنظیمی مشترک هستند.

نقش آمیلین در پاتوژنز بیماری‌ها
آمیلین جدا از نقشی که در انرژی و هموستاز گلوکز در بدن دارد، به دلیل توانایی خود تجمعی در پاتوژنز بیماری‌های مختلف نیز اهمیت دارد. در حالت باز و مونومر خود محلول است. با این حال، به صورت درون سلولی، می‌تواند الیگومرهایی را تشکیل دهد که می‌توانند تجمع کنند. به عنوان مثال، الیگومرها ترکیب نادرست آلفا-مارپیچ را نشان می‌دهند که می‌تواند تحت شرایط خاص، بیشتر به فیبریل‌های غنی از ورقه β تبدیل شود و رسوبات آمیلوئیدی را تشکیل دهد که ممکن است اثرات سمی در بافت‌های مختلف که آمیلین در آن بیان می‌شود، داشته باشد.
اگرچه ترکیبات آن ممکن است در پاتوژنز برخی از بیماری‌های عصبی (به عنوان مثال، بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون) نقش داشته باشند، محققان بر نقش آن‌ها در دیابت و چاقی تمرکز کرده‌اند.

نقش آمیلین در دیابت و چاقی
در دیابت T1، سطوح پایه آمیلین کاهش می‌یابد و ترشح پس از غذا کاهش می‌یابد. با این حال، در دیابت T2، افزایش مقاومت به انسولین در بافت‌های محیطی وجود دارد. در نتیجه، انسولین بیشتری از سلول‌های β در پانکراس ترشح می‌شود. همراه با انسولین، تولید آمیلین افزایش می‌یابد، با سطوح قابل توجهی بالاتر آمیلین در حالت ناشتا (40 pM) و بعد از غذا (90 pM) مشاهده می‌شود. با این وجود، با فرسودگی سلول‌های β در مراحل بعدی بیماری، ترشح آمیلین کاهش می‌یابد.

گیرنده آمیلین
آمیلین با میل ترکیبی بالا به بیش از یک گیرنده مجزا متصل می‌شود. علاوه بر این، ساختار گیرنده‌های مختلف آمیلین تا حدودی پیچیده است. علاوه بر این، توجه به این نکته ضروری است که گیرنده‌های آمیلین در هنگام تفسیر خواص فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک هورمون مشابه گیرنده‌های کلسی تونین هستند. مطالعاتی که محل‌های اتصال آمیلین را تجزیه و تحلیل می‌کنند، همپوشانی با محل‌های اتصال کلسی‌تونین را نشان داده‌اند، که سؤالاتی در مورد ارتباط بین این دو ایجاد می‌کند.

آنالوگ‌های آمیلین
پراملینتاید
به اصطلاح عامل آمیلینومیمتیک، پراملینتید، یک آنالوگ آمیلین مصنوعی است که در حدود سال 1995 توسعه یافته است، که با اثرات آگونیستی برابر مانند آمیلین انسانی به گیرنده‌های آمیلین متصل می‌شود. این دارو برای دیابت نوع 1 و دیابت نوع دوم در دسترس است. در pH اسیدی 4 حل می‌شود و به صورت زیر جلدی در هنگام غذا تجویز می‌شود. تغییرپذیری قند پس از غذا نه تنها ناشی از کمبود انسولین، بلکه از مازاد گلوکاگون نیز می باشد. پراملینتید با سرکوب افزایش گلوکاگون پس از غذا، مهار تخلیه معده، و ترویج سیری و کاهش مصرف غذا از طریق یک مکانیسم مرکزی، سطح گلوکز پس از غذا را تعدیل می‌کند. این دارو با انسولین زمانی استفاده می‌شود که سطح گلوکز پس از غذا نتواند به هدف برسد.

فارماکوکینتیک
جذب زیر جلدی پراملینتید در مقایسه با بازو در ناحیه شکم و ران بیشترین اطمینان را دارد. پراملینتید در عرض 30 دقیقه پس از تجویز به اوج سطح سرمی می‌رسد و فارماکوکینتیک خطی دارد. فراهمی زیستی آن از 25٪ تا 40٪ متغیر است. این دارو بیشتر از طریق کلیه‌ها با نیمه عمر حذف 30 تا 50 دقیقه دفع می‌شود. نشان داده شده است که غلظت آن در افراد مبتلا به نارسایی کلیه بالاتر است. با این وجود، برای استفاده در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی خفیف تا متوسط با eGFR > 20 میلی لیتر در دقیقه در متر مربع تایید شده است.

تجویز و دوز
پراملینتاید باید درست قبل از صرف غذا تزریق شود: 15 تا 60 میکروگرم زیر جلدی در بیماران مبتلا به T1DM و 60 تا 120 میکروگرم زیر جلدی در بیماران مبتلا به دیابت T2. دوز 15 میکروگرم معادل 2.5 واحد انسولین پیش بینی می‌شود.

استفاده بالینی
اگرچه پراملینتید فاقد یک توصیه واضح در دستورالعمل‌ها است، اما ممکن است جایگزین یا کمکی برای آنالوگ‌های انسولین سریع الاثر در نظر گرفته شود. ممکن است در بیمارانی با کنترل قند خون ناکافی که قبلاً درمان با انسولین پایه دریافت کرده‌اند و به داروهای کوتاه‌اثر اضافی نیاز دارند، اما با هدف جلوگیری از افزایش وزن استفاده می‌شود. پراملینتید در درجه اول بر سفرهای هیپرگلیسمی پس از غذا تأثیر می‌گذارد، با تأثیر کمی بر میانگین کنترل قند خون همانطور که توسط HbA1c تعیین می‌شود.

 
اثرات نامطلوب
عوارض جانبی اصلی پراملینتاید عموماً علائم گوارشی خفیف تا متوسط مانند تهوع، استفراغ و بی اشتهایی است که چهار هفته پس از مصرف دارو ناپدید می‌شوند. دوز اولیه کم احتمال حالت تهوع را کاهش می‌دهد، اما در تعداد کمی از بیماران، این اثر نامطلوب حتی در دوزهای کمتر نیز رخ می‌دهد. این نشان می‌دهد که حالت تهوع نتیجه یک اثر مرکزی است.
به طور کلی، شواهد کنونی نشان می‌دهد که پراملینتید و کاگریلینتید هر دو داروهای بی‌خطر، مؤثر و امیدوارکننده‌ای هستند که با موفقیت وزن بدن را در بیماران مبتلا به دیابت T2 کاهش می‌دهند و در نتیجه هموستاز گلوکز را تنظیم می‌کنند. محققان انتظار دارند که نتایج بسیاری از مطالعات حیاتی در حال انجام، فارماکولوژی بالینی و پتانسیل‌های درمانی آمیلین و آنالوگ‌های آن را روشن کنند. یکی از احتمالات درمانی بالقوه سودمند، ترکیب کاگریلینتید و سماگلوتید، CagriSema است که در چندین مطالعه با بیماران دیابتی آزمایش می‌شود.
پایان مطلب/.