به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مشخصه پیری کاهش ظرفیت استخوان زایی سلول‌های بنیادی و پیش ساز اسکلتی (SSPCs) است که بلوک‌های ساختمانی برای هموستاز و ترمیم استخوان هستند. زوال اسکلت، مانند پوکی استخوان و استئوپنی، یکی از شایع‌ترین علل اختلالات مرتبط با سن است. درمان‌های کنونی برای پوکی استخوان، استئوکلاست را هدف قرار می‌دهد. هیچ روش درمانی برای نجات یا حفظ عملکرد استخوان زایی SSPCهای پیر برای تقویت عملکرد آنابولیک اسکلت وجود ندارد. زیرا اسکلت انسان حرکت را تسهیل می‌کند و از بسیاری از اندام‌های داخلی بدن محافظت می‌کند. با این حال، با بالا رفتن سن، استخوان‌ها ضعیف‌تر می‌شوند و مستعد شکستگی‌هایی می‌شوند که مدت زمان بیشتری برای بهبودی آنها لازم است. در حالی که این تغییرات مربوط به سن به خوبی شناخته شده است، مکانیسم‌های مولکولی که آنها را واسطه می‌کنند به خوبی شناخته نشده‌اند. در مطالعه ای که در Bone Research منتشر شد، محققان گزارش کردند که مسیر سیگنالینگ Notch نقش کلیدی در تخریب استخوان مرتبط با افزایش سن در موش دارد. آنها همچنین یک واسطه پایین دستی این مسیر را شناسایی کردند که می‌تواند برای کاهش تضعیف استخوان با افزایش سن مورد استفاده قرار گیرد.

سلول‌های بنیادی و سلامت اسکلتی

همه بافت‌ها تحت تأثیر پیری قرار می‌گیرند، اما بیماری‌هایی که اسکلت را ضعیف می‌کنند، شایع ترین آسیب مزمن در ایالات متحده را تشکیل می‌دهند. اگرچه بیماری‌ها و شرایط اسکلتی به ندرت کشنده هستند، اما می‌توانند به طور قابل توجهی عملکرد را به خطر بیندازند و کیفیت زندگی را کاهش دهند. شاید مهم‌تر از همه، تغییرات مرتبط با سن در سلامت اسکلتی ممکن است به سلول‌های بنیادی اسکلتی بازگردد. مانند دیگر مخزن‌های سلول‌های بنیادی، اجداد اسکلتی تحت تاثیر افزایش سن قرار می‌گیرند. به عنوان مثال، سلول‌های بنیادی اسکلتی افراد بالای 65 سال، حتی اگر سالم باشند، بدون توجه به جنسیت، استخوان کمتری نسبت به سلول‌های بنیادی افراد جوان تر می‌سازند. سلول‌های بنیادی اسکلتی افراد مسن به جای تبدیل شدن به استئوبلاست‌های استخوان ساز، به سلول‌های چربی تولید کننده چربی تمایز می‌یابند و این ممکن است تا حدودی توضیح دهد که چرا توانایی استخوان سازی با افزایش سن کاهش می‌یابد.

بررسی عملکرد انواع سلول‌های بنیادی اسکلتی

چارلز چان، زیست‌شناس تکوینی در دانشگاه استنفورد که در این تحقیق شرکت نداشت، می‌گوید:  این مطالعه با توجه به اینکه « چگونگی پیری استخوان‌ها از نظر زیست شناسی مشخص نیست، اهمیت بالایی دارد، زیرا به نحوه عملکرد انواع سلول‌های بنیادی اسکلتی می‌پردازد که چگونه استخوان‌های شکسته را بازسازی می‌کنند و اینکه چگونه آنها به نوبه خود تحت تاثیر پیری قرار می‌گیرند.  برای این مطالعه، تیمی از محققان به سرپرستی Philipp Leucht ، جراح ارتوپد و محقق زیست‌شناسی استخوان در دانشگاه نیویورک، بر روی سلول‌های بنیادی و پیش ساز اسکلتی (SSPC) تمرکز کردند که سلول‌های ساکن در مغز استخوان هستند که کلید رشد استخوان هستند. SSPC پتانسیل تبدیل شدن به سلول‌های استخوان ساز (استئوبلاست ها) یا سلول‌های ذخیره کننده چربی (آدیپوسیت ها) را دارند. با افزایش سن بافت اسکلتی، این سلول‌ها بیشتر به سلول‌های چربی تبدیل می‌شوند و استخوان‌ها را مستعد شکستگی می‌کنند.

بررسی مکانیسم‌های مولکولی تعیین کننده سرنوشت SSPC

برای بررسی مکانیسم‌های مولکولی که سرنوشت SSPC را با افزایش سن تعیین می‌کنند، محققان استخوان‌های اندام عقبی موش‌های جوان و میانسال را جمع‌آوری کردند و پروفایل‌های بیان ژن بافت اسکلتی را با استفاده از توالی‌یابی RNA تک سلولی (scRNAseq) تجزیه و تحلیل کردند. مطابق با مطالعات قبلی، آنها دریافتند که با افزایش سن استخوان‌ها، ژن‌های مرتبط با سلول‌های چربی و کاهش ژن‌های مربوط به استئوبلاست در SSPC، تنظیم مثبت می‌شود. این داده‌ها همچنین ارتباط بین دژنراسیون استخوان مرتبط با سن و تنظیم مثبت ژن‌های سیگنال‌دهنده Notch را نشان داد، که نشان می‌دهد با افزایش سن موش‌ها، این مسیر در SSPC به طور غیرعادی فعال می‌شود.

ارزیابی عملکرد مسیر سیگنالینگ Notch تمایز SSPC

بر اساس این یافته‌ها، این تیم بررسی کردند که آیا مسیر سیگنالینگ Notch تمایز SSPC را کنترل می‌کند و باعث می‌شود این سلول‌ها با افزایش سن به سلول‌های چربی تبدیل شوند. برای انجام این کار، آنها از موش‌های دستکاری شده ژنتیکی استفاده کردند که در آنها ژن کد کننده آنزیم نیکاسترین به صورت مشروط حذف شده بود. نیکاسترین با جدا کردن گیرنده‌های Notch مسیر Notch را فعال می‌کند، بنابراین با حذف ژن کدکننده از سیگنال‌دهی Notch در این موش‌ها جلوگیری می‌کند. Leucht توضیح داد: «[این] موش دقیقاً دارای فنوتیپ شگفت‌انگیز و جذاب افزایش تراکم مواد معدنی استخوان با افزایش سن است - برخلاف آنچه معمولاً می‌بینید. نکته جالب اینجا بود که موش‌های میانسال با سیگنال‌دهی Notch ناچیز در مقایسه با همتایان میانسال و وحشی خود، توده استخوانی بیشتری نشان دادند. با نگاهی به مشخصات رونویسی موش‌های دارای کمبود Notch، این تیم به تنظیم مثبت ژن‌های تشکیل استخوان پی بردند که ممکن است SSPC را برای تبدیل شدن به استئوبلاست آغاز کند. توموگرافی میکروکامپیوتری استخوان ران موش‌های میانسال با کمبود Notch ، افزایش توده استخوانی و کاهش تعداد سلول‌های چربی را در مقایسه با همتایان نوع وحشی خود نشان داد، که این خود نشان می‌دهد که از دست دادن سیگنال‌دهی Notch در SSPC از دژنراسیون استخوان مرتبط با سن جلوگیری می‌کند.

نتایج کسب شده از مطالعه

اگرچه این نتایج نشان می‌دهد که تعدیل سیگنال‌دهی Notch، انحطاط استخوانی مرتبط با سن را مهار می‌کند، ولی لیخت توضیح داد که هنوز هدف‌گیری این مسیر چالش‌برانگیز است زیرا با بسیاری از مسیرهای سلولی در انواع مختلف سلول‌ها تعامل دارد. برای کشف اهداف درمانی خاص‌تر و ایمن‌تر، محققان مولکول‌هایی را جست‌وجو کردند که سیگنال‌های Notch را در SSPC به جلو می‌برند و پروفایل‌های رونویسی آن‌ها را در مجموعه داده scRNAseq تجزیه و تحلیل کردند. در همین راستا آنها فاکتور Ebf3، یک فاکتور رونویسی اتصال به DNA را به عنوان یک هدف امیدوارکننده شناسایی کردند زیرا Ebf3 تقریباً منحصراً در SSPC بیان می‌شد. بنابراین در موش‌های با کمبود Notch، Ebf3 کاهش یافت و همچنین تنظیم غیرعادی در SSPC موش‌های میانسال را نشان داد. مطالعات آزمایشگاهی اضافی با استفاده از نوع وحشی SSPC نشان داد که قرار گرفتن در معرض لیگاند Notch بیان Ebf3 را افزایش می‌دهد، این در حالی است که یک مهارکننده Notch افزایش Ebf3 را سرکوب می‌کند و تأیید می‌کند که این مولکول در پایین دست Notch است.

گام بعدی مطالعه

Leucht گفت: «این یک راه کاملاً جدید را برای درمان بیماری‌های استخوانی مرتبط با سن باز می‌کند. ما هیچ دارویی در بازار نداریم که بر مخزن سلول‌های بنیادی و پیش ساز در اسکلت اثر بگذارد. ترجمه این یافته‌ها به درمان، هدف مهمی برای تیم Leucht است که در حال پیشرفت است. چان معتقد است که ارزیابی اینکه آیا این مسیر در طول پیری سلول‌های بنیادی اسکلتی انسان نیز تغییر می‌کند، گام بعدی مهم خواهد بود. Leucht به عنوان یک محقق فعال در زمینه استخوان، امیدوار است که مطالعه او به دیگران انگیزه دهد تا بافت اسکلتی را نیز مطالعه کنند. او گفت: «از بین تمام بافت‌هایی که در علوم پایه مورد مطالعه قرار می‌گیرند، استخوان واقعاً مورد توجه کمی قرار می‌گیرد، زیرا بافت فوق‌العاده‌ای است». " استخوان مهمترین بافت بدن ما است. بدون استخوان، ما توانایی ایستادن روی زمین را نداریم.

پایان مطلب/.