به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، خطر ژنتیکی اختلال طیف اوتیسم (ASD) با صدها ژن مرتبط است که طیف وسیعی از عملکردهای بیولوژیکی را در بر می‌گیرد. زیرا تغییرات در مغز انسان ناشی از جهش در این ژن‌ها هنوز مشخص نیست. علاوه بر این، تظاهرات فنوتیپی آنها در افراد مختلف متفاوت است. هیچ دو مغزی شبیه هم نیستند. این در زندگی و علم به خوبی شناخته شده است، اما اینکه چرا مغزها در اختلال طیف اوتیسم (ASD) به طور متفاوت رشد می‌کنند، رازی است که در تحقیقات نوروبیولوژی ادامه دارد. بسیاری از مطالعات ژنتیکی نشان می‌دهند که ASD احتمالاً در مراحل اولیه تکوین جنینی ایجاد می‌شود. با این حال، محققان هنوز در تلاش هستند تا ژنتیک را به مسیرهای سلولی که در طول رشد ASD از هم جدا می‌شوند، متصل کنند. در این کار که اکنون در Nature منتشر شده است، محققان یک سیستم اختلال ژنی خاص ارگانوئیدی به نام CRISPR-ارگانوئیدهای انسانی- توالی RNA تک سلولی (CHOOSE) ایجاد کردند تا 36 ژن تنظیم کننده رونویسی را با اتصالات مطمئن به ASD بررسی کنند. به بیانی دیگر در این کار ما فهرستی از ژن‌های دخیل در اوتیسم را می‌گیریم، و می‌خواهیم بدانیم که برای تک تک آنها، چه تأثیری بر دودمان مغز انسان می‌گذارد؟

تکوین مغز انسان

تکوین مغز انسان مراحل متوالی و هماهنگ سلولی و مولکولی را دنبال می‌کند که توسط نقشه‌های ژنتیکی برای ساختن اندامی برای وظایف محاسباتی سطح بالاتر، مانند شناخت، حافظه، احساسات، زبان و رفتار هدایت می‌شوند. بسیاری از فرآیندهای رشد مغز در بین پستانداران حفظ می‌شوند و پیشرفت‌های فوق‌العاده‌ای در درک مبنای ژنتیکی مشترک آنها از طریق مطالعات عملکردی با استفاده از مدل‌های حیوانی کلاسیک حاصل شده است. با این حال، تکامل همچنین به ویژگی‌های خاص گونه‌های متعددی منجر شده است که به طور بالقوه عملکردهای مغزی مرتبه بالاتری را که منحصر به انسان است، ممکن می‌سازد. برای مثال، اگرچه مدل‌های موش در ایجاد علت ژنتیکی بسیاری از ژن‌های مرتبط با میکروسفالی مؤثر بوده‌اند، ولی تعدادی از جهش‌یافته‌های موش به طور کامل کاهش شدید اندازه مغز مشاهده شده در بیماران انسانی را خلاصه نمی‌کنند. این تفاوت‌های مربوط به گونه‌ها چالش‌های اساسی را برای تکیه بر مدل‌های حیوانی برای رفع پیچیدگی مولکولی، سلولی، تشریحی یا مدار یا پیش‌بینی پاسخ‌های درمانی در انسان ایجاد می‌کند. بنابراین، رویکردهای مبتنی بر سلول‌های انسانی که ویژگی‌های متفاوت و خاص انسان را به تصویر می‌کشد، مورد نیاز است. لازم به ذکر است که ژنومیک مقایسه‌ای بین گونه‌ها سرنخ‌های ژنتیکی در مورد ویژگی‌های رشد مغز خاص انسان ارائه می‌دهد که ممکن است به گسترش قابل‌توجه در اندازه و پیچیدگی مغز کمک کند. علاوه بر این، اختلالات عصبی و روانپزشکی با اختلال در مراحل رشد حیاتی، چشم‌انداز دیگری برای مطالعه ژنتیک رشد مغز انسان با پیوند دادن ویژگی‌های بیماری به علت شناسی ژنتیکی آن‌ها فراهم می‌کند.

بیماری اوتیسم(ASD)

ASD یک اختلال عصبی تکوینی است که با شروع دوران کودکی آغاز می‌شود و با نقایص شناختی، حرکتی و حسی مشخص می‌شود. ASD دارای یک مؤلفه ژنتیکی قوی است که با مشارکت صدها ژن اتفاق میافتد. علاوه بر این، همان جهش می‌تواند منجر به تظاهرات بالینی متفاوتی شود که احتمالاً منعکس کننده یک اثر تعدیل کننده پیش زمینه ژنتیکی و اپی ژنتیکی کلی است. ولی اثرات تکوینی مشترکی که باعث می‌شود این مجموعه بزرگ و ناهمگن از ژن‌ها با ویژگی‌های فنوتیپی ASD همگرا شوند، هنوز به خوبی شناخته نشده‌اند. بنابراین رشد مغز در انسان از طریق کنترل ژنتیکی مکانی-زمانی دقیق حاصل می‌شود که مکانیسم‌های آن تا حد زیادی مبهم باقی می‌ماند. اخیراً، ادغام پیشرفت‌های فناوری در مدل‌سازی مبتنی بر سلول‌های بنیادی انسانی با ویرایش ژنوم به عنوان یک پلت فرم قدرتمند برای ایجاد پیوندهای علّی بین ژنوتیپ‌ها و فنوتیپ‌ها به‌طور مستقیم در سیستم انسانی ظاهر شده است.

بررسی ژن‌های دخیل در اوتیسم بر دودمان مغز انسان

Jürgen Knoblich، عصب شناس و متخصص ژنتیک که در مؤسسه بیوتکنولوژی مولکولی در وین تحقیق می‌کند و نویسنده این مطالعه است، گفت: «دهها ادبیات پزشکی وجود دارد که فهرستی از ژن‌هایی که باعث اختلالات مغزی می‌شوند، تهیه می‌کند. ما فهرستی از ژن‌های دخیل در اوتیسم را تهیه می‌کنیم و می‌خواهیم بدانیم که هر یک از آنها چه تأثیری بر دودمان مغز انسان می‌گذارد؟» برای ایجاد یک سیستم ارگانوئیدی با سیستم CRISPR، محققان کتابخانه‌ای از RNA‌های راهنما را که ژن‌های ASD را در سلول‌های بنیادی هدف قرار می‌دهند، گرد هم آوردند و چگونگی تکوین آن سلول‌های بنیادی را پس از ویرایش ژن به مغزهای کوچک بررسی کردند.  Knoblich و تیم او تجزیه و تحلیل‌های چندومی را برای مقایسه ارگانوئیدهای فعال CRISPR و غیر فعال CRISPR انجام دادند و تعیین کردند که چگونه هر ژن بر سرنوشت سلول تأثیر می‌گذارد. نابلیچ گفت: "هر ژنی در هر نوع تجزیه و تحلیل یک فنوتیپ نمی‌دهد، اما هر ژن حداقل در یکی از آنها فنوتیپ می‌دهد." بنابراین ما می‌توانیم یک فنوتیپ از دست دادن عملکرد را به هر یک از این ژن‌ها اختصاص دهیم.

ایجاد بیماری ASD با ایجاد جهش در ARID1B

محققان نشان دادند که اختلال در ژن‌های ASD با CRISPR چندین مسیر سرنوشت سلولی را در ارگانوئیدهای telencephalic تغییر داد، که دودمان‌های تنوعی از سلول‌های موجود در بزرگترین بخش مغز در حال تکوین را مدل‌سازی می‌کنند. آنها شناسایی کردند که کدام سلول‌های پیش ساز و سلول‌های عصبی از جمله انواع سلول‌هایی هستند که در برابر اختلالات ژنی آسیب پذیرتر هستند. محققان همچنین نقش بالقوه دودمان سلولی الیگودندروسیت را در اختلالات رشد عصبی با واسطه ژن ARID1B بررسی کردند. جهش در ARID1B می‌تواند باعث ناتوانی ذهنی و ASD شود. محققان تغییرات تکوینی خاص بیمار را با رشد ارگانوئیدها با سلول‌های بنیادی پرتوان القایی که از دو بیمار مجزا با جهش ARID1B به دست آمده بودند، مدل کردند.  با ایجاد جهش ARID1B در صفحه CHOOSE، ارگانوئیدهای مشتق شده از بیمار افزایش دودمان الیگودندروسیت را نشان دادند. هنگامی که محققان به داده‌های MRI با وضوح فوق‌العاده داخل رحمی برای یکی از بیماران نگاه کردند، متوجه شدند که ناحیه‌ای از مغز به نام برجستگی گانگلیونی بزرگ شده است که مطابق با اختلال ARID1B است که بر سرنوشت سلول تأثیر می‌گذارد.

اهمیت مطالعه انجام شده

کار Knoblich در میان مجموعه‌ای از مطالعات اخیر است که با استفاده از CRISPR، کشت‌های سه بعدی و تجزیه و تحلیل‌های تک سلولی برای روشن کردن شبکه تنظیم‌کننده ژن تکوینی در مغز بیمار بوده است. با توجه به اینکه "عملکرد بیولوژیکی ژن‌های خطرزای مرتبط با اوتیسم به خوبی درک نشده است، بنابراین این یکی از مطالعاتی است که با هدف درک چگونگی عملکرد این ژن‌های خطرساز انجام شده است.  زیرا نابلیچ و تیم تحقیقاتی او با ساخت ارگانوئیدهای مغزی و نقشه‌برداری از سرنوشت سلول‌های فردی، ژنتیک تثبیت‌شده را به مسیرهای تکوینی که چندان جامع در نظر گرفته نشده بود، مرتبط کردند. یافته‌های آن‌ها همچنین زمینه را به سمت جاده‌های تحقیقاتی پیاده‌نشده هدایت می‌کند، مانند بررسی اصل و نسب اولیگودندروسیت که توسط اختلال ARID1B ایجاد شده اند. مینگ گفت: "این جنبه جالبی است که فکر می‌کنم در مطالعات قبلی نشان داده نشده است." این چیزی است که به نظر من به مسیر جدیدی اشاره می‌کند.»

پایان مطلب/.