یادداشت
ریبونوکلئوپروتئینهای Xist و تقویت خودایمنی جنسی در زنان
Xist lncRNA به عنوان محرک کلیدی در بیماریهای خودایمنی زنانه شناخته شد.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماریهای خودایمنی در زنان، توصیفی است بر بیماریهای خودایمنی که زنان را درگیر میکند. به نظر میرسد این بیماریها در زنان بسیار بیشتر از مردان است. علت چنین شرایطی دقیقاً مشخص نیست، اما ممکن است تا حدی به سبب حضور یک نسخه اضافی از کروموزوم ایکس باشد که زنان در مقایسه با نسخه منفرد همین کروموزوم در مردان دارند. تصور میشود که افزایش احتمال خطر بروز این بیماریها در زنان با تغییرات فیزیولوژیکی مرتبط باشد. بهعنوان مثال، تغییرات هورمونی، کروموزومهای جنسی، فشار روانی، ژنتیک یا عوامل گوناگون دیگر. برخی از این تفاوتها در زنان منحصر به فرد است، مانند پی آمدهای دوران بارداری، این احتمال وجود دارد که این واکنشهای ایمنی طی بارداری تشدید شوند، چرا که سیستم ایمنی مادر برای محافظت از او و نوزادش فعال است. زنان مبتلا به بیماریهای خودایمنی میتوانند با خیال راحت بچه دار شوند. بسته به بیماری و شدت آن، خطراتی برای مادر یا نوزاد وجود دارد. برای برخی از زنان، علائم در دوران بارداری بهبود مییابند، در حالی که برخی دیگر متوجه میشوند که علائم آنها شعلهور و تشدید شدهاست. حال به تازگی در مطالعهای که اخیراً در نشریه Cell منتشر شد، تیمی از دانشمندان عمدتاً از دانشگاه استنفورد دریافتند که خودایمنی وابسته به جنسیت، که در آن زنان بیشتر از مردان تحت تأثیر اختلالات خود ایمنی قرار میگیرند، عمدتاً توسط مجموعه ریبونوکلئوپروتئین Xist که حاوی اجزای خودآنتیژنیک مختلف است هدایت میشود.
پیش زمینه
بعد از سرطان و بیماریهای قلبی عروقی، اختلالات خودایمنی شایعترین دسته بیماریها هستند، به طوری که زنان چهار برابر بیشتر از مردان در معرض ابتلا به بیماریهای خود ایمنی هستند. شیوع بیماری شوگرن 19 به یک زن به مرد است، در حالی که نسبت جنسی در بیماران لوپوس اریتماتوز سیستمیک برای زنان به مردان 9:1 است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به سندرم کلاین فلتر که دارای کروموزوم جنسی XXY هستند و از نظر فنوتیپی مرد با الگوهای هورمونی یک مرد بیولوژیکی هستند نیز مانند زنان در معرض خطر ابتلا به اختلالات خود ایمنی هستند. در حالی که نقش هورمونها به طور گسترده در رابطه با اختلالات خودایمنی مورد مطالعه قرار گرفته است، تحقیقات نشان میدهد که صرف نظر از وضعیت هورمون و جنسیت، به نظر میرسد دوز کروموزوم X یکی از محرکهای اصلی خطر بیماری خود ایمنی باشد. علاوه بر این، مطالعات بین دوقلوهای همسان نشان میدهد که نفوذ بیماری خودایمنی نیز میتواند متفاوت باشد، که نشان میدهد عوامل محیطی میتوانند بر تمایل ژنتیکی به اختلالات خود ایمنی تأثیر بگذارند. تصور میشود که ژنهای مرتبط با X مانند گیرنده 7 (TLR7) در ایجاد برخی اختلالات خود ایمنی نقش دارند.
درباره مطالعه
در مطالعه حاضر، محققان برای درک نقش جبران دوز کروموزوم X در تعیین خطر نامتناسب بیماریهای خودایمنی در زنان، از مدلهای موش مقاوم به خود ایمنی و مستعد خودایمنی به ترتیب C57BL/6J و SJL/J استفاده کردند. از آنجایی که جنس مونث در پستانداران در مقایسه با جنس مذکر در پستانداران دارای ژنوتیپ XY دو نسخه از کروموزومهای X دارند، یکی از دو کروموزوم X در مادهها سلول از طریق مکانیسمی که شامل یک جفت طولانی ریبونوکلئیک اسید غیر کدکننده (lncRNA) به نام Xist با طول 19 کیلوبایت از نظر اپی ژنتیکی خاموش میشود تا دوز جبران شود. Xist در مردان بیان نمیشود و فقط کروموزوم X غیرفعال این lncRNA را در زنان رونویسی میکند. مطالعات روی سلولهای بنیادی جنینی موش نشان داده است که غیرفعال شدن کروموزوم X زمانی ایجاد میشود که Xist یک کمپلکس ریبونوکلئوپروتئین با 81 پروتئین اتصالدهنده را تشکیل میدهد که منحصر به این کمپلکس است. Xist به طور مستقیم به 10 مورد از این پروتئینهای اتصال دهنده از طریق برهمکنشهای RNA-پروتئین و 71 مورد باقی مانده به طور غیرمستقیم از طریق برهمکنشهای پروتئین-پروتئین متصل میشود. چندین مورد از این پروتئینهای اتصال قبلاً به عنوان اتوآنتی ژن شناسایی شدهاند و تصور میشود که مسیرهای سیستم ایمنی ذاتی را از طریق گیرندههای شبه تلفات فعال میکنند. در اینجا، محققان از آللهای غیرخاموش Xist که القایی بودند استفاده کردند و آنها را به اتوزومهای سویههای موش مقاوم به خود ایمنی و مستعد خودایمنی وارد کردند. القای تشکیل کمپلکس ریبونوکلئوپروتئین Xist در موشهای نر مدل موش لوپوس اریتماتوز سیستمیک ناشی از مواد شیمیایی، امکان مشاهده این فرآیند خاص ماده را در پسزمینه نر فراهم کرد. توالی یابی RNA و توالی یابی ATAC یا سنجش کروماتین قابل دسترسی به ترانسپوزاز توسط توالی یابی برای ارزیابی تغییرات در بیان ژن در سلولهای CD4 + T طحال و تغییرات بالقوه تنظیم رونویسی استفاده شد. تجزیه و تحلیل مؤلفه اصلی نیز برای تعیین شباهتهای بین موشهای نر بیانکننده آلل Xist القایی مورد استفاده قرار گرفت. نمونههای سرم موشهای تحت درمان نیز از نظر آنتیژنهای ضد اسکلرودرمی و لوپوس اریتماتوز سیستمیک مورد ارزیابی قرار گرفتند. علاوه بر این، نمونههای سرم بهدستآمده از بیماران انسانی لوپوس اریتماتوز سیستمیک، درماتومیوزیت و اسکلرودرمیبرای واکنشپذیری در برابر پروتئینهای مجتمع ریبونوکلئوپروتئین Xist مورد آزمایش قرار گرفتند.
نتایج
نتایج گزارش کردند که القای بیان تراریخته Xist غیر خاموش در موشهای نر، کمپلکسهای ریبونوکلئوپروتئین Xist را تشکیل داده و منجر به تولید اتوآنتیبادیها میشود. مدلهای موشهای نر مستعد خودایمنی لوپوس اریتماتوز سیستمیک ناشی از پریستان، آسیبشناسی چند اندامی را نشان دادند که شدیدتر از موشهای نوع وحشی بود. علاوه بر این، بیان Xist در موشهای نر، حالتهای رنگی و جمعیت سلولهای B و T را دوباره برنامهریزی کرد تا شبیه موشهای ماده نوع وحشی باشد. واکنش پذیری در برابر پروتئینهای متعدد از کمپلکس ریبونوکلئوپروتئین Xist نیز در نمونههای سرم به دست آمده از بیماران لوپوس اریتماتوز سیستمیک انسانی، درماتومیوزیت و اسکلرودرمی قابل توجه بود. این یافتهها پتانسیل استفاده از این پروتئینهای مرتبط با کمپلکس ریبونوکلئوپروتئین Xist را به عنوان آنتی ژنهای جدید برای تشخیص و نظارت بر بیماریهای خود ایمنی نشان میدهد. کشف تجمع سلولهای B غیر معمول به دلیل بیان کمپلکس ریبونوکلئوپروتئین Xist همچنین زمینه تحقیقاتی بالقوهای را برای درمان اختلالات خود ایمنی فراهم میکند.
نتیجه گیری
به طور کلی، یافتهها نشان داد که کمپلکس ریبونوکلئوپروتئین Xist بهطور انتخابی در زنان بیان میشود و در جبران دوز کروموزوم X نقش دارد، خودایمنی وابسته به جنسیت را هدایت میکند. بیماران مبتلا به شرایط خودایمنی مانند اسکلرودرمی و لوپوس اریتماتوز سیستمیک واکنش پذیری بالاتری در برابر پروتئینهای مجموعه ریبونوکلئوپروتئین Xist دارند که استفاده بالقوه از این پروتئینها به عنوان آنتی ژن برای غربالگری و تشخیص زودهنگام اختلالات خود ایمنی را برجسته میکند.
پایان مطلب./