به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، Wnts، کلسترول و سیگنالینگ MAPK برای رشد و هموستاز بزرگسالان ضروری هستند. یک مطالعه ارتباط مهمی بین سرطان، سلول‌های بنیادی و بلوک‌های ساختمانی کلسترول پیدا کرده است. به طور خاص، این تحقیق نشان می‌دهد که چگونه آنزیم FAXDC2 بر رشد و تمایز سلول‌های سرطانی از طریق نقشش در سنتز کلسترول تأثیر می‌گذارد و رویکردهای جدید احتمالی برای درمان سرطان را پیشنهاد می‌کند. دانشمندان به سرپرستی تیمی در دانشکده پزشکی Duke-NUS در درک مکانیسم‌هایی که بر رشد و توسعه سلول‌های سرطانی تأثیر می‌گذارند، به موفقیت دست یافته‌اند. محققان با انتشار این یافته‌ها در مجله تحقیقات بالینی، نقش محوری یک آنزیم جدید به نام  FAXDC2 را در سنتز کلسترول و پیشرفت سرطان آشکار کردند. این مطالعه به جزئیات آبشار رویدادهای مولکولی که از سرکوب FAXDC2 تا اختلال در سنتز طبیعی کلسترول تا تغییر سرنوشت سلول‌های سرطانی، آسیب‌پذیری بالقوه سلول‌های سرطانی که می‌توانند برای مداخله درمانی هدف قرار گرفته شوند را نشان می‌دهد.

اهمیت مسیر سیگنال دهی Wnt/β-catenin در تکوین سلول

پروتئین‌های Wnt فاکتورهای رشد ترشح شده‌ای هستند که تکثیر و تمایز سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز را هم در طول رشد جنینی و هم در طول هموستاز بافت بالغ در حیوانات چند سلولی تنظیم می‌کنند. در طول تکوین حیوانات مسیر سیگنال دهی Wnt/β-catenin  وظیفه حفظ تعادل بین تکثیر و تمایز سلول‌های بنیادی بالغ را دارد. به بیانی دیگر  Wnt‌ها گلیکوپروتئین‌های ترشحی هستند که به گیرنده‌های همزاد خود در سلول‌های مجاور متصل می‌شوند تا مسیرهای سیگنال دهی پایین دستی متعدد را به شیوه‌ای وابسته به زمینه تحت تأثیر قرار دهند. وقتی سیگنالینگ Wnt معیوب باشد، ناهنجاری‌های تکوینی رخ می‌دهد. هنگامی که سیگنال دهی Wnt بیش فعال باشد، تمایز سلول‌های بنیادی مختل می‌شود و این زمینه را برای بدخیمی فراهم می‌کند.  مطالعه مسیرهای تنظیم‌شده توسط Wnts می‌تواند هم شبکه‌های سیگنال‌دهی سلولی را که واسطه تصمیم‌گیری‌های سرنوشت سلولی هستند و هم مکانیسم‌های توسعه سرطان را آشکار کند. بنابراین جهش‌هایی که باعث تجمع گیرنده‌های Wnt در سطح سلول می‌شوند (به عنوان مثال، از دست دادن RNF43 یا بیان بیش از حد RSPO3) منجر به حساسیت بیش از حد سلول به Wnts می‌شود. این جهش‌ها سیگنال‌دهی Wnt را تقویت می‌کنند و باعث ایجاد سرطان‌های مختلف می‌شوند. بنابراین درمان مدل‌های پیوند زنوگرافت پیش بالینی وابسته به لیگاند Wnt با داروهایی که Wnt را مهار می‌کنند، سیستم قدرتمندی برای مطالعه مسیرهای تنظیم‌شده توسط سیگنال‌دهی Wnt فراهم می‌کند.

 کشف آنزیم FAXDC2

پروفسور بابیتا مدان، اولین نویسنده این مطالعه از زیست شناسی سرطان و سلول‌های بنیادی دوک-NUS توضیح داد: سفر ما به محرک‌های سلولی سرطان با کاوش در مسیر سیگنال دهی Wnt آغاز شد که نقشی حیاتی در رشد و توسعه سلولی دارد. در طول این مطالعات بود که ما به طور تصادفی به آنزیم FAXDC2 رسیدیم که به عنوان یک شخصیت اصلی در کنترل سرطان و سلول‌های بنیادی ظاهر شد. کشف ما نشان می‌دهد که فعالیت FAXDC2 یا سرکوب آن، پیامدهای عمیقی برای رشد و تمایز سلولی دارد و یک پیچیده را ترسیم می‌کند.

نقش مسیر سیگنال دهی Wntدر تکثیر سلول‌های بنیادی سرطانی

این تحقیق با یک فرو رفتن عمیق در مسیر سیگنالینگ Wnt که به دلیل نقش حیاتی آن در تنظیم رشد سلول‌های طبیعی و سرطانی شناخته می‌شود، آغاز شد. سیگنالینگ Wnt یک مسیر سیگنالینگ کلیدی است که رشد و تکامل و حفظ سلول‌های مغز، پوست، مو و روده را تنظیم می‌کند. با این حال، نتایج نشان داد که افزایش عملکرد سیگنال دهی  Wnt موجود در مدل‌های سرطانی مورد استفاده در این مطالعه - تمایز سلولی را مختل می‌کند و سرطان‌ها را در حالتی شبیه سلول‌های بنیادی نگه می‌دارد. این سلول‌های بنیادی سرطانی تمایز نیافته به سرعت و بدون کنترل تکثیر می‌شوند و باعث پیشرفت سریع تر تومور می‌شوند و به درمان‌های ضد سرطان نیز مقاوم هستند. با استفاده از فناوری‌های نوین ژنومی برای کشف این فرآیند پیچیده بیولوژیکی، توجه دانشمندان به آنزیم FAXDC2 جلب شد، زمانی که دریافتند پس از درمان مدل‌های سرطان پانکراس با یک مهارکننده Wnt ساخت سنگاپور، ETC-159، این آنزیم به شدت افزایش یافت. تجزیه و تحلیل عمیق نمونه‌های بافت سرطان کولورکتال این یافته را تأیید می‌کند و الگوی ثابتی از سرکوب FAXDC2 و متعاقب آن تجمع پیش‌سازهای کلسترول، از جمله بلوک ساختمانی کلسترول به نام لوفنول را نشان می‌دهد. نکته مهم اینجا بود که هرچه بیان FAXDC2 کمتر باشد، سطح لوفنل بالاتر است.

ارتباط میان آنزیم FAXDC2 و ساخت کلسترول

پروفسور دیوید ویرشاپ، مدیر برنامه CSCB و نویسنده ارشد این مطالعه توضیح داد: "FAXDC2 یک آنزیم ناشناخته قبلی است که به ساخت کلسترول از پیش ساز لوفنول کمک می‌کند. نکته مهم این است که مقدار FAXDC2  در سلول‌های خود میزان لوفنول را تغییر می‌دهد. به نظر می‌رسد لوفنول فعالیت مسیر تمایز را تعدیل می‌کند و بنابراین، ما فکر می‌کنیم که به حفظ سلول‌های سرطانی در حالتی شبیه سلول‌های بنیادی کمک می‌کند." پروفسور Virshup بر مفاهیم گسترده تر این یافته‌ها تأکید کرد و گفت: "این مطالعه نگاهی اجمالی به ماشین‌های مولکولی سلول‌های سرطانی ارائه می‌دهد. نقش FAXDC2 در تنظیم سنتز کلسترول مسیرهای جدیدی را برای درمان‌های آینده باز می‌کند. درک این مکانیسم‌های پیچیده راه را برای رویکردهای نوآورانه برای مبارزه با سرطان، با تأکید بر اهمیت واسطه‌های بیوسنتز کلسترول به عنوان مولکول‌های مهم سیگنال‌دهنده و داروهای بالقوه هموار می‌کند.

هدف قرار دادن FAXDC2 برای درمان سرطان

کشف نقش FAXDC2 در زیست شناسی سرطان، آغاز یک سفر علمی طولانی تر است. تحقیقات بیشتر برای درک کامل اینکه چگونه سرکوب FAXDC2 و تغییرات ناشی از آن در متابولیسم کلسترول می‌تواند برای توسعه درمان‌های جدید سرطان مورد استفاده قرار گیرد، ضروری است. تیم تحقیقاتی مشتاق بررسی پتانسیل درمانی هدف قرار دادن FAXDC2 در درمان سرطان هستند و آن را راهی احتمالی برای توسعه داروهایی می‌دانند که می‌توانند رشد سرطان را با تعدیل مسیرهای سنتز کلسترول مهار کنند. علاوه بر این، این یافته‌ها علاقه به استراتژی‌های پیشگیرانه را افزایش می‌دهد که می‌توانند خطر ابتلا به سرطان را با حفظ تعادل پیش‌سازهای کلسترول در بدن کاهش دهند. زیرا درک محرک‌هایی که منجر به سرکوب FAXDC2 در سلول‌های سرطانی می‌شود می‌تواند راه را برای روش‌های پیشگیری جدید هموار کند و به طور بالقوه امید جدیدی را در مبارزه با سرطان ارائه دهد.

"پروفسور پاتریک تان، معاون ارشد تحقیقات در Duke-NUS، اظهار داشت: "راه پیش رو مستلزم تحقیقات و همکاری دقیق در رشته‌های مختلف است که همه با هدف تبدیل این بینش‌های اساسی به پیشرفت‌های پزشکی، بتوانیم راهبردهای درمان و پیشگیری سرطان را متحول کنیم."

پایان مطلب/.