به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمان با سلول T با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR T) یک درمان قوی برای لنفوم‌های سلول B عودکننده/ مقاوم (r/r) است اما بهبودی پایدار را تنها در حدود 40 درصد از بیماران فراهم می‌کند و با عوارض جانبی جدی همراه است. بنابراین در درمان لنفوم‌های تهاجمی و سرطان خون (لوسمی)، سلول‌های CAR T به طور فزاینده ای مورد استفاده قرار می‌گیرند. برای این درمان، سلول‌های ایمنی از بیماران گرفته می‌شود و با مهندسی ژنتیک برنامه‌ریزی می‌شوند تا پروتئین‌های روی سلول‌های تومور بدخیم را شناسایی کنند. پس از بازگشت به بدن، سلول‌های CAR T با سلول‌های سرطانی مبارزه می‌کنند. به دلیل برخی عوارض جانبی سنگین، این درمان نیاز به احتیاط شدید و بستری طولانی مدت در بیمارستان دارد. بنابراین، دانشمندان بیمارستان دانشگاهی کلن در حال تحقیق بر روی مکانیسم‌های جدیدی برای موثرتر و ایمن‌تر کردن ایمنی درمانی مبتنی بر سلول‌های T CAR هستند. یک تیم به رهبری دکتر Markus Chmielewski در مرکز پزشکی مولکولی کلن (CMMC) اکنون در حال ارائه یک استراتژی جدید برای موثرتر و ایمن‌تر کردن ایمنی درمانی مبتنی بر سلول‌های CAR T هستند. یافته‌های این مطالعه در مجله Cell Reports Medicine منتشر شد.

تاریخچه ظهور درمان‌ مبتنی بر سلول T

پتانسیل تبدیل سلول‌ها به عنوان عوامل درمانی برای اولین بار در اواسط قرن بیستم، زمانی که در دسترس بودن گسترده انتقال گلبول‌های قرمز به طور چشمگیری نتایج را پس از تروما، جراحی و برخی شرایط پزشکی بهبود بخشید، درک شد. متعاقباً، انتقال پلاکت و پیوند مغز استخوان بقای بیماران مبتلا به بیماری‌های هماتولوژیک را افزایش داد. در عصر مدرن، پیشرفت‌های اساسی در ایمونولوژی، زیست‌شناسی مولکولی، و ویروس‌شناسی در کنار پیشرفت‌های تکنولوژیکی در ساخت سلول و مهندسی ژنتیک منجر به پیشرفت‌های هیجان‌انگیز در توسعه درمان‌های سلول‌های ایمنی شده است، و درمان‌های سلول T به عنوان پیشرفته‌ترین درمان‌ها در این کلاس درمانی ظاهر می‌شوند. این موفقیت، درمان‌های سلول‌های ایمنی را از درمان‌هایی که در مقیاس کوچک در مؤسسات تحقیقاتی مطالعه شده‌اند، به یک شرکت تجاری جهانی تبدیل کرده است. همگرایی پیشرفت مداوم در ایمونوبیولوژی و زیست‌شناسی مصنوعی، پیشرفت‌های سریع در فناوری‌های مهندسی ژنتیک و ویرایش ژن در مقیاس بالینی، و سرمایه‌گذاری بخش خصوصی، درمان‌های سلولی ایمنی را برای تأثیر قابل‌توجهی بر سلامت انسان در دهه‌های آینده قرار داده است.

اهمیت قابلیت درمانی سلول‌های CAR T

درمان بدخیمی‌های سلول B با سلول‌های T مهندسی شده برای بیان ساختارهای CAR اختصاصی CD19، تاثیرگذارترین کاربرد درمان CAR است. علی‌رغم اثربخشی بی‌سابقه درمان با سلول‌های T ضد CD19 CAR در لنفوم سلول‌های بزرگ B عودکننده یا مقاوم به درمان (DLBCL)، بهبودی طولانی‌مدت تنها در حدود 40 درصد بیماران مشاهده می‌شود. از اولین گزارش در سال 2010، سازمان غذا و داروی ایالات متحده چهار محصول ضد CD19 را در لنفوم غیرهوچکین (NHL) تأیید کرده است که همه آنها به خانواده سلول‌های سلول T CD19 CAR T نسل دوم (نسل دوم) تعلق دارند. این داروها علیرغم سمیت قابل توجه از نظر بالینی موفق بوده اند، از جمله سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) و سندرم سمیت عصبی مرتبط با سلول عامل ایمنی (ICANS). اگرچه مدیریت بالینی CRS و ICANS با استفاده گسترده از توسیلیزوماب و کورتیکواستروئیدها بهبود یافته است، ولی سمیت‌های ناشی از سیستم ایمنی چالش‌های مهمی را برای ایمنی بیمار و سهولت درمان نشان می‌دهند. مکانیسم‌های دقیق فعالیت و سمیت تومورکشی سلول‌های CAR T، تا حدی به دلیل کمبود اطلاعات در مورد فعل و انفعالات در ریزمحیط تومور (TME) پس از تزریق محصول، به خوبی شناخته نشده است. با این وجود سلول‌های T اصلاح شده با گیرنده آنتی ژن کایمریک هدایت شده با CD19 (CAR) در حال حاضر به طور گسترده برای درمان برخی از لنفوم‌های سلول B تهاجمی عود کننده یا مقاوم استفاده می‌شوند. با این حال، داده‌ها در مورد پیامدهای بیش از 2 سال پس از تزریق سلول‌های T CAR محدود هستند.

معرفی یک استراتژی جدید برای فعال کردن سلول‌های  ایمنی

این استراتژی مبتنی بر بررسی بافت بیماران مبتلا به لنفوم است که در بخش I داخلی در بیمارستان دانشگاهی کلن تحت درمان قرار گرفتند. ابتدا این تیم تحقیقاتی تعداد فزاینده‌ای از پروتئین‌های سطحی CD80 و CD86 را روی سلول‌های تومور پیدا کردند. تعداد زیادی از این پروتئین‌ها در لنفوسیت‌های B سلول‌های B) سالم، سلول‌های آسیب دیده سیستم ایمنی در لنفوم یافت نمی‌شوند. برخلاف روش‌های درمانی سلول‌های CAR T که قبلاً در دسترس بودند، که معمولاً فقط پروتئین سطحی CD19 را هدف قرار می‌دادند، محققان از دو ساختار CAR با پروتئین‌های هدف متفاوت استفاده کردند که مکمل یکدیگر بودند تا سلول‌های T را در برابر سلول‌های تومور فعال کنند.  CD19 به عنوان هدف برای اولین ساختار CAR انتخاب شد زیرا در تمام لنفوسیت‌های B وجود دارد. هدف دیگر CD80/CD86 است، زیرا روی لنفوسیت‌های B بدخیم رخ می‌دهد. برای این منظور، محققان از یک دامنه اتصال، یک توالی پروتئینی استفاده کردند که می‌تواند CD80 و CD86 را در قالب یک اصل قفل و کلید شناسایی و متصل کند.

سوئیچ بیولوژیکی «AND»

هر دو ساختار CAR با هم به عنوان یک سوئیچ "AND" کار می‌کنند که تنها در صورت شناسایی هر دو نشانگر سطح به سلول CAR T اجازه می‌دهد تا به طور کامل فعال شود و با سلول هدف مبارزه کند. این عمل به سلول‌های B طبیعی که فقط دارای نشانگر CD19 هستند، آسیبی نمی‌رساند، زیرا در مورد درمان‌های سلول‌های T CAR که تا به امروز تأیید شده است، صدق نمی‌کند. همچنین این عمل به سلول‌های B طبیعی اجازه می‌دهد تا به عنوان بخشی از سیستم ایمنی به کار مهم خود ادامه دهند. بنابراین سلول‌های CAR T ما از طریق سوئیچ بیولوژیکی «AND» تحریک متمایزتر و طولانی‌تری را نشان می‌دهند. آنها با سلول‌های سرطانی مؤثرتر از روش‌های تأیید شده قبلی سلول‌های CAR T مبارزه می‌کنند و در عین حال به لنفوسیت‌های B سالم و سایر CD19 آسیبی نمی‌رسانند.

گام‌های بعدی مطالعه

این نتایج در آزمایشگاه با استفاده از کشت‌های سلولی و همچنین مدل‌های موش به دست آمد. گام‌های بعدی ما برای سال‌های آینده روشن است: تهیه یک کارآزمایی بالینی و آزمایش استراتژی پیشنهادی در بیماران مبتلا به لنفوم سلول B. زیرا موفقیت پیش‌بالینی  در رویکرد سلول‌های CAR T ، نمونه‌ای از اهمیت تحقیقات ترجمه‌ای است که مشکلات واقعی بیماران را تشخیص می‌دهد، آنها را به مشکلات علمی تبدیل می‌کند که می‌توان در آزمایشگاه به آنها رسیدگی کرد، و در نهایت نیز راه‌حل‌هایی را از طریق آزمایش پیدا می‌کند."

پایان مطلب/.