به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اختلال اساسی افسردگی (MDD) یکی از علل اصلی خودکشی در جهان است. داروهای ضد افسردگی مبتنی بر مونوآمین خط اصلی درمان برای این اختلال روانی هستند، اگرچه تاخیر در پاسخ و کارآیی ناقص در برخی بیماران نیاز به رویکردهای درمانی بهبود یافته را برجسته می‌کند. در طول دو دهه گذشته، کتامین شروع سریع با اثرات ضد افسردگی پایدار (تا چند روز) در بیمارانی که MDD آن‌ها به داروهای ضد افسردگی معمولی پاسخ نداده است، نشان داده است. مطالعات پیش بالینی اخیر برای روشن کردن مکانیسم‌های اساسی خواص ضد افسردگی کتامین شروع شده است. 
اختلال اساسی افسردگی (MDD) یک اختلال روانی است که از هر ده بزرگسال در سراسر جهان، یک نفر در طول زندگی خود به آن مبتلا می‌شود. این بیماری با خلق افسرده، از دست دادن لذت و علاقه، اعتماد به نفس پایین، افکار مکرر احساس گناه یا بی ارزشی، خستگی، اختلال خواب و در برخی بیماران افکار خودکشی مشخص می‌شود. دارودرمانی‌های ضد افسردگی مرسوم بر تقویت تون مونوآمینرژیک متمرکز شده‌اند. با این حال، برای اثربخشی، این داروهای ضد افسردگی کلاسیک به طور مداوم یک پاسخ تاخیری، معمولاً چند هفته، با وجود اثرات حادشان بر روی سیستم مونوآمینرژیک نشان می‌دهند. علاوه بر این، تقریباً یک سوم بیماران MDD معمولاً به دو یا چند مورد از این داروهای ضد افسردگی کلاسیک پاسخ نمی‌دهند، وضعیتی که به عنوان افسردگی مقاوم به درمان (TRD) شناخته می‌شود.

القای بازدارندگی در قشر جلوی پیشانی داخلی توسط کتامین
مطالعات قبلی نشان داده‌اند که کتامین ترجیحاً NMDARs را در نورون‌های بازدارنده سریع مسدود می‌کند، که فعالیت‌های عصبی بازدارنده را کاهش می‌دهد و ورودی مهاری را به نورون‌های تحریکی کاهش می‌دهد (نابازداری)، و در نتیجه باعث تسهیل آزادسازی گلوتامات می‌شود. این نورون‌های گلوتامات فعال متعاقباً آزادسازی دوپامین و سروتونین را تسهیل کردند. عدم مهار در mPFC با مشاهدات بالینی که نشان دهنده افزایش سطح گلوتامات در PFC بود مطابقت داشت. بنابراین فرض بر این بود که افزایش شلیک پیش سیناپسی باعث آزاد شدن فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) وابسته به فعالیت می‌شود، در نتیجه هدف پستانداران سیناپتوژنز وابسته به راپامایسین (mTOR) در mPFC را فعال می‌کند و این مراحل برای عمل کتامین مورد نیاز است.

القای پلاستیسیته هومئوستاتیک در هیپوکامپ توسط کتامین
فرضیه دوم در رابطه با مکانیسم اثر کتامین شامل پلاستیسیته هموستاتیک است. پلاستیسیته هومیوستاتیک شکلی از تغییر سیناپسی است که برای جبران فعالیت عصبی بایاس (به عنوان مثال، عدم فعالیت عصبی) برای تثبیت عملکرد مدار است. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که عدم فعالیت NMDAR ناشی از کتامین به سرعت با تنظیم بالا BDNF باعث تقویت سیناپسی در مسیر وثیقه هیپوکامپ شافر می‌شود. BDNF یک واسطه حیاتی برای اثرات ضد افسردگی اکثر درمان‌های ضد افسردگی از جمله کتامین است. نکته مهم، پلی مورفیسم BDNF Val66Met، که آزادسازی BDNF وابسته به فعالیت را مختل می‌کند، اثرات ضد افسردگی با واسطه کتامین را در مطالعات بالینی کاهش می‌دهد، که نشان دهنده نقش مهم BDNF در پاسخ ضد افسردگی با واسطه کتامین است. 

عمل کتامین در سایر مناطق مغز
فرضیه‌های دیگری نیز وجود دارد که سایر مناطق مغز را در اثرات ضد افسردگی با واسطه کتامین درگیر می‌کند، اگرچه این مطالعات محدودتر هستند. درگیری هابنولا جانبی (LHb) پیشنهاد شده است. شلیک انفجاری نورون‌های LHb در تنظیم رفتارهای افسردگی حیاتی است. نورون‌های انفجاری پتانسیل غشای استراحت کمتری (-60 میلی ولت) در مقایسه با نورون‌های دیگر در LHb دارند. NMDARها و کانال‌های کلسیم نوع T در نورون‌های LHb پرتاب می‌شوند (65)، که دومی کانال‌های کلسیم فعال شده با ولتاژ پایین با آستانه 65- میلی ولت در LHb است. هنگامی که نورون دپلاریزه شده به پتانسیل غشای استراحت باز می‌گردد، کانال‌های کلسیمی نوع T به سرعت غیرفعال می‌شوند.

مکانیسم‌های ارتباط دهنده اثرات ضد افسردگی سریع و پایدار کتامین
مطالعات بالینی نشان داده‌اند که یک تزریق کتامین می‌تواند اثرات ضد افسردگی از چند روز تا بیش از یک هفته در برخی بیماران ایجاد کند. با توجه به اینکه کتامین نیمه عمر کوتاهی دارد و معمولاً ظرف یک روز از بدن پاک می‌شود، اثرات ضد افسردگی پایدار شگفت آور است. مطالعات پیش بالینی اخیر نشان می‌دهد که هیپوکامپ نقش کلیدی در تسهیل اثرات کتامین دارد. مطالعات با استفاده از روش‌های دارویی، اپتوژنتیک و کموژنتیک نشان داده‌اند که غیرفعال شدن هیپوکامپ از اثرات ضد افسردگی پایدار کتامین جلوگیری می‌کند.

تغییرات رونویسی در هیپوکامپ و عملکرد ضد افسردگی پایدار کتامین
نشان داده شده است که تغییرات رونویسی هیپوکامپ در اثرات ضد افسردگی پایدار کتامین دخیل است. تجزیه و تحلیل بیان ژن افتراقی در موش‌هایی که استرس شکست اجتماعی مزمن را تجربه می‌کردند انجام شد. بیشترین تعداد ژن‌های متفاوت بیان‌شده در هیپوکامپ موش‌ها مشاهده شد که 4 روز پس از درمان کتامین بهبودی از استرس شکست اجتماعی نشان می‌دهند، که نشان می‌دهد این ناحیه از نظر رونویسی فعال است و احتمالاً در اثر ضد افسردگی پایدار کتامین دخیل است. در تجزیه و تحلیل هستی شناسی ژن، ژن‌های متفاوت بیان شده در درجه اول با انتقال یون و گردش خون مرتبط بودند. در هیپوکامپ، ژن‌های تغییر یافته توسط کتامین تا حد زیادی با ژن‌های دخیل در انعطاف‌پذیری در برابر استرس شکست اجتماعی همپوشانی دارند، که نشان می‌دهد تغییرات سیگنال‌دهی هیپوکامپ با واسطه کتامین ممکن است در انعطاف‌پذیری استرس دخیل باشد.

افزایش نوروژنز هیپوکامپال بزرگسالان با کتامین
همچنین نشان داده شده است که کتامین بلوغ نورون های نوزاد را در شکنج دندانه دار (DG) افزایش می‌دهد، پدیده‌ای که ممکن است برای اثرات ضد افسردگی پایدار کتامین مورد نیاز باشد. انتقال سیگنال BDNF-TrkB-ERK1/2 با واسطه کتامین به تسریع تمایز سلول‌های پیش ساز عصبی بالغ به نورون‌های بالغ در DG در عرض 24 ساعت کمک می‌کند. جالب توجه است که کتامین سطوح BDNF را در DG در 1 ساعت و pERK1/2 در 6 ساعت افزایش داد. با این حال، انسداد این مسیرهای سیگنالینگ، تمایز سریع سلول‌های پیش ساز عصبی و همچنین اثرات ضد افسردگی پایدار کتامین را لغو کرد.

NMDAR-نقش مستقل کتامین در عملکرد سریع ضد افسردگی
در حالی که کتامین یک آنتاگونیست گیرنده NMDA است که به خوبی مشخص می‌شود، برخی از مطالعات نشان داده‌اند که اثرات ضد افسردگی آن به شیوه‌ای مستقل از NMDA انجام می‌شود. خواص فارماکودینامیکی (R, S)-کتامین بین انانتیومرهای (R)- و (S) آن متفاوت است. میل اتصال (S)-کتامین برای NMDAR چهار برابر بیشتر از (R)-کتامین است. در سال 2019، اسپری بینی اسکتامین، انانتیومر فرم (S) کتامین (R, S) برای بیماران مبتلا به TRD یا افکار خودکشی تایید شد.

نقش انتقال دهنده‌های عصبی به غیر از گلوتامات در اثر ضد افسردگی کتامین
سیستم افیونی
پیش درمانی با نالترکسون، یک آنتاگونیست گیرنده مواد افیونی مو (با خواص خفیف مسدودکننده گیرنده کاپا و دلتا)، گزارش شده است که اثر ضد افسردگی کتامین را در بیماران مبتلا به TRD مسدود می‌کند. این یافته این گمانه زنی را برانگیخت که گیرنده اپیوئیدی مو هدف اثرات ضد افسردگی کتامین است و کتامین میل اتصال بالایی به گیرنده‌های مو دارد.
اکسید نیتریک
همچنین گزارش شده است که اکسید نیتریک (NO) در اثرات ضد افسردگی کتامین نقش دارد. گیرنده NMDA نیتریک اکسید سنتاز عصبی را برای تولید NO فعال می‌کند. در یک گزارش اخیر، NO با فعال‌سازی NMDA گلیسرآلدئید 3-فسفات دهیدروژناز (GAPDH) سنتز شده و اتصال GAPDH نیتروزیله به Rheb، محرکی برای سیگنال‌دهی mTOR را تحریک می‌کند.
سیستم مونوآمینرژیک: دوپامین و سروتونین
با توجه به فرضیه مهار کتامین، انتشار انتقال دهنده‌های عصبی مانند دوپامین و سروتونین در mPFC تسهیل می‌شود. با گسترش، سیستم مونوآمینرژیک پیشنهاد شده است که در اثرات ضد افسردگی کتامین نقش داشته باشد. در مطالعات حیوانی، کتامین با بازگرداندن فعالیت دوپامینرژیک و شکل پذیری سیناپسی در مدار دوپامینرژیک مزولیمبیک، رفتارهای مقابله با استرس فعال را در آزمون درماندگی آموخته شده بازیابی کرد.
در طول چند دهه گذشته، خواص ضد افسردگی کتامین در مطالعات بالینی متعدد نشان داده شده است، در حالی که مطالعات پیش بالینی تلاش کرده‌اند مکانیسم‌های مولکولی و سیناپسی را روشن کنند. کتامین، بسته به ناحیه مغزی که مدارهای عصبی را برای تولید اثر ضد افسردگی درگیر می‌کند، واسطه تغییرات مولکولی و سیناپسی مشخص است. تلاش‌های عمیق برای تعیین هدف(های) دارویی خاص مسئول اثرات ضد افسردگی کتامین و تعیین اینکه آیا می‌توان اثرات مفید را از عوارض جانبی جدا کرد، ادامه دارد.
پایان مطلب/.