به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پاسخ به استرس همانندسازی شامل یک تعامل پیچیده بین فرآیندهای سلولی مختلف، از جمله ترمیم DNA، فعال‌سازی نقطه بازرسی و بازسازی کروماتین است. بازیگران اصلی آن باید به شیوه‌ای سریع و هماهنگ تنظیم شوند تا محافظت موثری از یکپارچگی ژنومی سلول فراهم شود. علاوه بر شبکه پروتئینی که به خوبی مشخص شده در پاسخ استرس همانندسازی دخیل است، نشان داده شده است که چندین RNA تنظیمی در این فرآیند حیاتی نقش دارند. با این حال، مشخص نیست که آیا آنها به چه صورت عمل می‌کنند. این مطالعه نشان داد که استرس همانندسازی باعث القای lncRNA های مرتبط با همانندسازی کروماتین می‎‌شود. در همین راستا محققان دانشگاه Cima Universidad de Navarra کشف کرده‌اند که یک اسید ریبونوکلئیک که حاوی اطلاعاتی برای ساخت پروتئین نیست RNA) طولانی غیر کدکننده (نقش مهمی در سیگنال‌دهی و ترمیم خطاها در همانندسازی DNA در طول تقسیم سلولی دارد. این یافته می‎تواند به توسعه درمان‌های جدید ضد تومور منجر شود.

استرس همانندسازی (RS)

استرس همانندسازی (RS) یک پدیده رایج است که در حین تکثیر DNA رخ می‌دهد و تهدیدی برای یکپارچگی ژنوم سلول‌های طبیعی و سرطانی است. این استرس زمانی ایجاد می‌شود که چنگال تکثیر در مواجهه با موانع یا کمبودهایی که روبرو می‌شود، نتواند پیشرفت کند. RS یکی از منابع اصلی آسیب DNA است که در صورت عدم رفع منجر به فروپاشی چنگال و شکستگی دو رشته می‌شود. برای جلوگیری از آسیب و حفظ پایداری ژنومی، سلول‌ها شبکه پیچیده‌ای از مسیرهای سیگنالینگ را ایجاد کرده اند که به سرعت به استرس همانندسازی پاسخ می‌دهند. مطالعه مکانیسم‌های زیربنایی این پاسخ عمدتاً بر روی مونتاژ و جداسازی کمپلکس‌های پروتئینی متمرکز شده است که شامل مجموعه‌ای بسیار هماهنگ از تغییرات پس از ترجمه مانند فسفوریلاسیون، سومویلاسیون و استیلاسیون است که به سرعت مسیرهای صحیح را درگیر می‌کند تا در پاسخ به موارد خاص انواع استرس فعال شوند. عوامل متعددی از جمله پروتئین‌های ترمیم‌کننده DNA، کینازهای نقطه بازرسی، تثبیت‌کننده‌های چنگال تکثیر، چاپرون‌های پروتئینی و اصلاح‌کننده‌های کروماتین در این خصوص شناخته شده‌اند. این فاکتورها به صورت پویا در چنگال‌های آسیب دیده به روشی کاملاً تنظیم شده جمع آوری و جدا می‌شوند و به سلول‌ها اجازه می‌دهند بدون آسیب دوباره وارد چرخه سلولی شوند. بنابراین درک مقررات آنها می‌تواند بینش‌های مهمی در مورد مکانیسم‌های پاسخ به آسیب DNA ارائه دهد و به طور بالقوه استراتژی‌های جدیدی را برای درمان بیماری‌های مرتبط با آسیب DNA ارائه دهد.

ساختار  RNAهای طولانی غیر کد کننده lncREST

 RNAهای طولانی غیر کد کننده (lncRNA) دارای پتانسیل تنظیمی قابل توجهی هستند و ممکن است برای هماهنگ کردن پاسخ‌های سریع برای کاهش آسیب حیاتی باشند. LncRNA ها RNA‌های غیر کد کننده‌ای هستند که اخیراً بر اساس طول بیش از 500 nt7 دوباره تعریف شده‌اند. مشابه mRNA ها، بیشتر آنها توسط RNA پلیمراز II رونویسی می‌شوند، پلی آدنیله می‌شوند و به هم متصل می‌شوند. ویژگی متمایز آنها به عنوان RNAهای ترجمه نشده اغلب با محلی سازی هسته‌ای مرتبط است، جایی که نشان داده شده است که lncRNAها بیان ژن و مسیرهای سیگنال دهی را با تعامل با DNA، RNA یا پروتئین‌ها تنظیم می‌کنند. جالب توجه خاص، lncRNA های حفظ شده هسته‌ای که مرتبط با کروماتین هستند به عنوان لایه‌های تنظیم کننده عملکردهای اساسی مانند همانندسازی DNA و حفظ پایداری ژنوم ظهور می‌کنند. مهمتر از همه، آنها همچنین ظرفیت تأثیرگذاری بر عملکرد هسته‌ای را با ارتقاء بخش‌های زیر هسته‌ای دارند که عوامل را در مکان‌های عملکردی خود متمرکز و محلی می‌کند.

اهمیت یافته‌های این مطالعه

"LncREST ساختاری است که  درون کروماتین (ساختاری که در آن DNA در سلول سازماندهی شده است) قرار دارد. عملکرد اصلی آن تسهیل در محلی سازی پروتئین‌های کلیدی در فرآیند تکثیر DNA و ترمیم آسیب DNA در محل نیاز است. در واقع نشان داده شده است که نبود  lncREST باعث اختلال در سیگنال‌دهی استرس می‌شود که درنهایت منجر به تجمع نقص‌های شدید DNA و در نهایت مرگ سلولی می‌شود." Maite Huarte ، رهبر می‌گوید: "ما کشف کرده ایم که lncREST - که توسط سرکوب کننده تومور p53 کنترل می‌شود و به عنوان یک حسگر عملکردی عمل می‌کند. lncREST این اطمینان را می‌دهد که پروتئین‌های لازم در مکان مناسب و البته در زمان مناسب قرار می‌گیرند و همانندسازی ژنوم با شکست مواجه نمی‌شود." این کار که در ژورنال Nature Communications منتشر شده است، نه تنها IncREST را به عنوان یک جزء حیاتی از پاسخ استرس نشان داده است، بلکه می‌تواند یک هدف درمانی موثر در مبارزه با انواع مختلف سرطان باشد. این کشف گام مهمی به سوی درک بهتر نحوه برخورد سلول‌های ما با استرس در طول تقسیم سلولی است. علاوه بر این، می‌تواند راه جدیدی را برای مطالعات برای توسعه درمان‌های جدید علیه سلول‌های سرطانی یا بهبود درمان‌های موجود با استفاده از lncREST باز کند. استاتلو می‌گوید این یک هدف درمانی جدید است.

بررسی سرطان کولورکتال و مدل‌های تومور موش

محققانی که این مطالعه را روی سلول‌های سرطان کولورکتال و مدل‌های تومور موش انجام دادند، سناریوی امیدوارکننده‌ای را که ممکن است از ترکیب مهارکننده‌های شناخته شده با مهارکننده‌های lncREST برای دستیابی به اثر درمانی بیشتر حاصل شود، برجسته کردند. Huarte می‌گوید: این "یافته‌ها ممکن است منجر به یک درمان ترکیبی برای استفاده از داروهای کمتر و کاهش سمیت برای بیمار شود. با استفاده همزمان از دو مهارکننده، شانس ایجاد مقاومت سلول‌های تومور در برابر درمان کاهش می‌یابد."

در این مطالعه، محققان Cima یک فناوری موجود را برای شناسایی مولکول‌های RNA در فرآیند همانندسازی مجدداً فرموله کرده‌اند. لویزا استاتلو می‌گوید: "ما روشی به نام iROND ایجاد کرده‌ایم که به ما این امکان را می‌دهد که RNAهایی که به طور خاص در مکان‌هایی که DNA در حال تکثیر هستند را شناسایی کنیم. در واقع، اینگونه است که ما lncREST مرتبط با مکان های همانندسازی را تحت شرایط استرس شناسایی کردیم."

پایان مطلب/.