به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های بنیادی پرتوان (PSCs) که با خود نوسازی و ظرفیت تمایز به سه لایه زایایی مشخص می‌شوند، بلوک‌های ساختمانی قابل برنامه ریزی زندگی هستند. سلول‌های مشتق شده از PSC و سیستم‌های چند سلولی، به‌ویژه ارگانوئیدها، پتانسیل زیادی برای پزشکی احیاکننده نشان می‌دهند. با این حال، این زمینه هنوز در مراحل اولیه خود است، تا حدی به دلیل استراتژی‌های محدود برای کنترل قوی و دقیق رفتارهای سلول‌های بنیادی، که به شدت توسط شبکه‌های تنظیم کننده ژن درونی در پاسخ به محرک‌های محیط خارج سلولی تنظیم می‌شوند. گیرنده‌های مصنوعی و مدارهای ژنتیکی ابزارهای قدرتمندی برای سفارشی‌سازی فرآیند حس و پاسخ سلولی هستند که نقش اساسی آن‌ها را در کنترل دقیق تصمیم‌گیری سرنوشت سلول و بازسازی عملکرد نشان می‌دهند. 

کاربردهای PSCs در پزشکی بازساختی
با توجه به ویژگی‌های برجسته hPSCها که در مقدمه ذکر شد، آن‌ها با ایجاد مخزن‌هایی از انواع مختلف سلول‌ها برای سلول درمانی یا تولید سیستم‌های چند سلولی برای پیوند اعضا در آینده، به عنوان «شاسی» بهتر برای کاربردهای پزشکی احیاکننده در نظر گرفته شده‌اند.

پیشرفت سلول درمانی مشتق از PSC
hPSCها و مشتقات آن‌ها در سلول درمانی برای چندین بیماری صعب العلاج استفاده شده است و تعداد قابل توجهی از محصولات مبتنی بر hPSCها وارد تحقیقات پیش بالینی و بالینی شده‌اند. یکی از اولین آزمایشات بالینی سلول درمانی مبتنی بر hPSC در سال 2010 انجام شد که از سلول‌های پیش ساز الیگودندروسیت مشتق از ESC (hESC) انسانی برای درمان SCI (NCT01217008) استفاده کرد. متعاقبا، در سال 2012، دو مطالعه بالینی آینده‌نگر با استفاده از سلول‌های اپیتلیوم رنگدانه شبکیه مشتق از hESC (RPE) برای درمان دیستروفی ماکولا Stargardt و دژنراسیون ماکولای خشک مرتبط با سن راه‌اندازی شد (NCT01345006 و NCT01344993). این دو کارآزمایی ایمنی میان‌مدت تا بلندمدت و بقای پیوند سلول‌های پیوندی و همچنین فعالیت بیولوژیکی احتمالی آن‌ها را نشان داده‌اند.

رد ایمنی
یکی از مهم‌ترین نگرانی‌های ایمنی که باید قبل از استفاده گسترده بالینی از PSCها و مشتقات آن‌ها مورد توجه قرار گیرد، ایمنی‌زایی است. رد ایمنی یک مانع اصلی برای پیوند سلول آلوژنیک است که عمدتاً به دلیل عدم تطابق آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA) بین سلول‌های پیوند شده و گیرنده است. علاوه بر عدم تطابق HLA، دلایل دیگر شامل ارائه آنتی ژن‌های ایمنی توسط PSC ها به دلیل کشت طولانی مدت در شرایط آزمایشگاهی، تشکیل آنتی ژن‌های غیر معمول به دلیل جهش های ژنومی، برنامه ریزی مجدد ناقص سلول‌های سوماتیک در طول برنامه ریزی مجدد iPSC و عدم بلوغ ایمنی سلول‌های مشتق شده از PSC است.

تومورزایی
توانایی خود تجدیدی یکی از ویژگی‌های مهم hPSCها است، اما همچنین یک شمشیر دولبه از تومورزایی بالقوه آن است، اگر سلول‌ها به طور نامحدود پس از پیوند به تکثیر خود ادامه دهند. علاوه بر این، سلول‌های پیش ساز مورد استفاده برای سلول درمانی نیز پتانسیل تومورزایی را پس از پیوند نشان می‌دهند. علاوه بر این، تومورزایی می‌تواند به دلایل دیگری نیز ایجاد شود، از جمله سلول‌هایی با ظرفیت تکثیر غیرمنتظره بالا، ناهنجاری‌های ژنومی به دلیل کشت طولانی‌مدت و دستکاری‌های ویرایش ژن.

تمایز قوی و همگن انواع سلول‌های خاص که می‌توانند بقا، تکثیر و عملکرد بالغ شوند.
تمایز PSC ها به انواع سلول‌های مورد نظر، گام اولیه در توسعه درمان‌های مبتنی بر سلول است. با این حال، چالش‌های مهمی در ارتباط با راندمان و تکرارپذیری پایین این فرآیند وجود دارد که منجر به تولید سلول‌هایی با خلوص پایین، عملکرد نابالغ و قابلیت تکرارپذیری محدود می‌شود. علاوه بر این، برای درمان جایگزینی سلولی، سلول‌های پیوندی باید ظرفیت بقا و تکثیر کافی را داشته باشند، و به دنبال آن، محل سکونت و موضع‌گیری در محل درمانی و اجرای عملکردهای درمانی انجام شود.

ناکارآمدی افزایش مقیاس و کنترل کیفیت برای ساخت سلول
مشابه ساخت سایر مواد بیولوژیک، hPSCها و مشتقات آن‌ها باید به شدت تحت دستورالعمل های عملکرد خوب تولید (GMP) قرار گیرند، که استانداردهای ایمنی، کارایی و امکان سنجی سلول‌های درمانی را برای تولید در مقیاس بزرگ فراهم می‌کند. ناهمگونی hPSCها در تغییرپذیری کلونال رده‌های سلولی، تفاوت بین سلول‌ها در هر رده کلونال در طول کشت طولانی مدت در شرایط آزمایشگاهی، و همچنین نوسانات مداوم سطح بیان ژن و پروتئین در فرکانس بین ساعت‌ها تا روزها منعکس می‌شود.

ایجاد ابزار و ماژول‌های زیست شناسی مصنوعی جدید برای مهندسی PSC
این جعبه ابزار بیشتر برای باکتری‌ها و مخمرها مناسب هستند و کنترل رفتارها یا مهندسی شبکه متابولیک را تسهیل می‌کنند. متأسفانه، بیشتر این ابزارها در سلول‌های پستانداران کار نمی‌کنند، و این نشان می‌دهد که ایجاد جعبه‌ابزار عناصر مولکولی برای مهندسی سلول‌های بنیادی ضروری است. ساخت هر دو ابزار مبتنی بر مولکول طبیعی و طراحی جدید توالی‌های DNA مصنوعی یا حوزه‌های پروتئینی، رویکردهایی هستند که می‌توانند مورد استفاده قرار گیرند. اخیراً، یک مطالعه از قدرت زیست شناسی مصنوعی برای افزایش قابل توجه طول عمر سلولی مخمر استفاده کرده است. نویسندگان با موفقیت یک سوئیچ طبیعی در سلول‌های مخمر را دوباره سیم‌کشی کردند تا یک ساعت ژنتیکی (بر اساس لیزین دی استیلاز Sir2 و پروتئین فعال شده با هم (HAP)) ایجاد کنند که بین فرآیندهای پیری هسته‌ای و میتوکندری در نوسان است که می‌تواند به طور موثر پیری سلولی را به تاخیر بیندازد.

راندمان پایین و تکرارپذیری تمایز
تمایز PSC ها به انواع سلول‌های مورد نظر یک گام مهم در توسعه درمان های مبتنی بر PSC است. روش غالب برای تمایز PSCها به انواع مختلف سلولی، افزودن مرحله‌ای فاکتورهای رشد خاص، مولکول‌های کوچک و مهارکننده‌های سیگنالینگ برای تقلید از محیط خارج سلولی مربوط به رشد است. با این حال، چالش‌های مهمی در ارتباط با راندمان پایین و تکرارپذیری این فرآیند وجود دارد. راندمان پایین می‌تواند منجر به تشکیل سلول‌هایی شود که از نظر عملکردی نابالغ هستند و از نظر درمانی مرتبط نیستند یا حتی ممکن است پتانسیل تومورزایی داشته باشند، در حالی که عدم تکرارپذیری می‌تواند منجر به تولید محصولات سلولی شود که از نظر قدرت و عملکرد متفاوت هستند.

مهندسی مستقیم سلول‌های بنیادی برای بازسازی بافت‌های انسانی در محل
هدف نهایی پزشکی احیا کننده بازیابی عملکردهای بدن معلول در داخل بدن است. استراتژی‌های کنونی عمدتاً بر مهندسی سلول‌ها در شرایط آزمایشگاهی و به دنبال آن تزریق مجدد به بدن انسان، مانند درمان CAR-T تمرکز دارند. اگرچه این رویکردها بهبود چشمگیری در بقای بیمار نشان داده‌اند، مهندسی سلول‌های آزمایشگاهی به عملکرد و محیط با کیفیت بالا برای اطمینان از ایمنی درمان، افزایش خطرات ایمنی‌زایی و هزینه‌های درمان نیاز دارد. تحویل مدارهای ژنتیکی در سلول‌های بنیادی به طور قابل توجهی این موانع را کاهش می‌دهد. برای تحقق این هدف، بردارهای تحویل با راندمان تحویل بالا، تروپیسم خاص و ایمنی زایی پایین مهم هستند.

پیشرفت سیستم‌های چند سلولی مشتق از PSC
تولید سیستم چند سلولی برای خلاصه کردن عملکردهای فیزیولوژیکی بافت یا اندام در شرایط آزمایشگاهی یکی از مهم ترین و امیدوارکننده ترین کاربردهای PSCs برای پزشکی بازساختی است. منطق اساسی ایجاد سیستم چند سلولی، ظرفیت خودآرایی سلول‌ها است که از تجمع مجدد یک ارگانیسم کامل توسط سلول‌های اسفنجی در سال 1907 کشف شد. به دنبال این یافته، تلاش‌های بیشتری برای ساخت بافت یا اندام پیچیده با استفاده از رویکرد تفکیک- تجمع مجدد در شرایط آزمایشگاهی انجام شده است.
در برخی از کشورها یا مناطق، مانند چین، ایالات متحده آمریکا و اروپا، دستورالعمل‌های مربوطه برای ارائه ملاحظات و الزامات ویژه برای محصولات سلول درمانی اصلاح شده ژنتیکی صادر شده است. سلول‌درمانی‌های مبتنی بر PSC مهندسی ژنتیکی خطرات امنیتی جدیدی را به همراه خواهند داشت، به‌ویژه آن‌هایی که مبتنی بر PSCهای مهندسی شده بیش از حد مدارهای ژنتیکی مصنوعی پیچیده هستند. در آینده، دولت‌ها از کشورها و مناطق مختلف ممکن است نیاز به تعدیل سیاست‌های تحقیقاتی و رویکردهای نظارتی داشته باشند و در تلاش برای اتخاذ اصول و قواعد شناخته شده بین المللی بیشتری باشند.

پایان مطلب/.