به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مرگ سلولی تنظیم‌شده (RCD) یک مسیر حیاتی در درمان سرطان در نظر گرفته می‌شود که به از بین بردن سلول‌های سرطانی و تأثیرگذاری بر نتایج درمان کمک می‌کند. کاربرد RCD در درمان سرطان با پتانسیل آن در درمان هدفمند و ایمونوتراپی مشخص می‌شود. به عنوان یک نوع RCD، PANOPTosis یک شکل منحصر به فرد از مرگ سلولی برنامه ریزی شده (PCD) ظهور کرده است که با ویژگی‌های پیروپتوز، آپوپتوز و نکروپتوز مشخص می‌شود، اما نمی‌توان به طور کامل با هیچ یک از این مسیرها به تنهایی توضیح داد. این مسیر توسط یک مجموعه چند پروتئینی به نام PANoptosome تنظیم می‌شود. به عنوان یک مفهوم نسبتاً جدید که برای اولین بار در سال 2019 توصیف شد، نشان داده شده است که PANOPTosis در بسیاری از بیماری‌ها از جمله سرطان، عفونت و التهاب نقش دارد. این مطالعه به بررسی کاربرد PCD در سرطان، به ویژه ظهور و کاربرد PANOptosis در توسعه استراتژی‌های درمانی برای سرطان می‌پردازد. مطالعات نشان داده‌اند که توصیف الگوهای پانوپتوز در سرطان می‌تواند بقا و پاسخ به ایمونوتراپی و شیمی‌درمانی را پیش‌بینی کند و پتانسیل استفاده از PANOPTosis را به عنوان یک هدف درمانی در درمان سرطان برجسته می‌کند. همچنین در محدود کردن گسترش سلول‌های سرطانی نقش دارد. PANOPTosis امکان از بین بردن سلول‌های سرطانی را از طریق مسیرهای مرگ سلولی متعدد می‌دهد و پتانسیل مقابله با چالش‌های مختلف در درمان سرطان، از جمله مقاومت دارویی و فرار سیستم ایمنی را دارد. علاوه بر این، بررسی فعال مکانیسم‌ها و عوامل درمانی بالقوه‌ای که می‌توانند PANOPTosis را در سلول‌های سرطانی القا کنند، احتمالاً درمان‌های مؤثر سرطان را به همراه دارند و نتایج بیمار را بهبود می‌بخشند. تحقیقات در مورد PANOPTosis هنوز در حال انجام است، اما این یک زمینه به سرعت در حال توسعه با پتانسیل منجر به درمان‌های جدید برای بیماری‌های مختلف، از جمله سرطان است.
انواع مرگ سلولی تنظیم شده و کاربرد در سرطان
مرگ سلولی تنظیم شده (RCD) یک اصطلاح گسترده است که شامل تمام اشکال مرگ سلولی است که توسط ژن‌ها کنترل می‌شود و از طریق یک سری مراحل بیوشیمیایی رخ می‌دهد، در حالی که مرگ سلولی برنامه ریزی شده (PCD) به مجموعه‌ای از رویدادهایی اشاره دارد که در یک سلول منجر می‌شود. بنابراین، PCD زیر مجموعه‌ای از RCD است و در طول رشد طبیعی و هموستاز بافت رخ می‌دهد. بسته به نوع سلول و محرک، انواع مختلف RCD را می‌توان فعال کرد که هر کدام دارای ویژگی‌های مورفولوژیکی و مولکولی متمایز هستند، از جمله آپوپتوز، اتوفاژی، نکروپتوز، پیروپتوز، فروپتوز، نکروز و NETosis.
آپوپتوز
آپوپتوز، شناخته شده ترین نوع PCD، یک فرآیند بسیار تنظیم شده است که برای رشد طبیعی، هموستاز بافت، و از بین بردن سلول‌های ناخواسته یا آسیب دیده ضروری است. سپس محتویات سلول در وزیکول‌های کوچک متصل به غشاء به نام اجسام آپوپتوز بسته‌بندی می‌شوند که توسط سلول‌های فاگوسیت‌کننده غرق می‌شوند و بدون ایجاد پاسخ التهابی تجزیه می‌شوند.
نکروپتوز
نکروپتوز نوعی نکروز برنامه ریزی شده است که زمانی رخ می‌دهد که مسیر آپوپتوز مهار شود. نکروپتوز با اختلال برنامه ریزی شده میتوکندری و پارگی غشای پلاسمایی ناشی از محرک‌های مختلف، از جمله TNF-alpha، لیگاندهای گیرنده Toll مانند (TLR) و داروهای شیمی درمانی مشخص می‌شود. که می‌تواند پاسخ التهابی را تحریک کند. نکروپتوز توسط چندین پروتئین ضروری تنظیم می‌شود، از جمله پروتئین کینازهای تعامل گیرنده (RIPKs) و شبه کیناز کیناز دودمان مخلوط (MLKL)  نکروپتوز می‌تواند هم اثرات محرک تومور و هم اثرات سرکوب کننده تومور در سرطان داشته باشد.
پیروپتوز
پیروپتوز با آزاد شدن سیتوکین‌های پیش التهابی، از جمله IL-1β و IL-18، و تشکیل منافذ غشایی بزرگ مشخص می‌شود. این یک شکل مرگ سلولی مستقل از کاسپاز است که توسط محرک‌هایی مانند پاتوژن‌های میکروبی، مولکولی مرتبط با آسیب ایجاد می‌شود. همچنین می‌تواند به طور خود به خود در سلول‌های سرطانی که دارای جهش در ژن‌های خاصی مانند کاسپاز (CASP)1، CASP3 و پروتئین گیرنده NOD مانند 3 (NLRP3) 49،50 هستند، رخ دهد. پیروپتوز می‌تواند هم اثرات تقویت کننده و هم اثرات سرکوب کننده تومور در سرطان داشته باشد. از یک طرف، پیروپتوز می‌تواند یک پاسخ التهابی ایجاد کند که می‌تواند سلول‌های ایمنی را به تومور جذب کند و پاکسازی آن را افزایش دهد. از سوی دیگر، پیروپتوز همچنین می‌تواند با کمک به جدا شدن سلول‌های سرطانی از تومور اولیه و حمله به بافت‌های دیگر، متاستاز تومور را افزایش دهد.
اتوفاژی 
اتوفاژی یک فرآیند بازیافت سلولی است که در حفظ هموستاز سلولی با تخریب و بازیافت محتویات سیتوپلاسمی از جمله اندامک‌ها و پروتئین‌ها حیاتی است. در طی اتوفاژی، سلول یک اتوفاگوزوم دو غشایی را تشکیل می‌دهد که اجزای سلولی را جدا می‌کند تا تجزیه شوند و با لیزوزوم ترکیب می‌شود و یک اتولیزوزوم تشکیل می‌دهد. سپس آنزیم‌های لیزوزومی محتویات را تجزیه می‌کنند و مولکول‌های حاصل برای استفاده مجدد به داخل سیتوزول آزاد می‌شوند. اعتقاد بر این است که فعال شدن بیش از حد اتوفاژی باعث مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی (ADCD) می‌شود، شکلی مستقل از کاسپاز از مرگ برنامه ریزی شده سلولی.
تعامل مولکولی کلیدی بین انواع مرگ برنامه ریزی شده سلولی
سه مسیر رایج نکروپتوز، پیروپتوز و آپوپتوز دارای مکانیسم‌ها، پروتئین‌ها و محصولات جانبی منحصربه‌فردی هستند. برهمکنش‌های مولکولی کلیدی بین این مسیرهای مرگ سلولی پیچیده است و شامل تعدادی پروتئین مختلف می‌شود. CASP8 یک بازیکن مرکزی در هر سه مسیر PCD 100 است. در آپوپتوز، CASP8 توسط یک کمپلکس پروتئینی به نام کمپلکس سیگنالینگ القا کننده مرگ (DISC) فعال می‌شود. DISC همچنین حاوی پروتئین‌های دامنه مرگ مرتبط با Fas (FADD) و RIPK1 است. هنگامی که CASP8 فعال می‌شود، RIPK1 را می‌شکافد و غیرفعال می‌کند و از تشکیل نکروزوم و نکروپتوز جلوگیری می‌کند.
ظهور PANOPTosis
اصطلاح "PANoptosis" برای اولین بار در سال 2019 توسط تیمی از محققان به سرپرستی Subbarao Malireddi  ابداع شد. در مطالعه خود، محققان نشان دادند که یک مجتمع پروتئینی که بعدها PANoptosome نام گرفت، می‌تواند نوعی مرگ سلولی منحصر به فرد را القا کند که با ویژگی‌های پیروپتوز مشخص می‌شود. قبل از کشف PANoptosis، محققان مشاهده کرده بودند که انواع خاصی از مرگ سلولی اجزای مسیرهای PCD متعدد را به اشتراک می‌گذارد. با این حال، مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی این فرآیندهای مرگ سلولی هیبریدی به خوبی درک نشده بودند. کشف PANoptosome و نقش آن در PANOPTosis چارچوب جدیدی برای درک این فرآیندهای مرگ سلولی ترکیبی فراهم کرد.
شواهد PANOPTosis در سرطان
PANOPTosis به عنوان یک عامل چندوجهی پاسخ ایمنی با پیامدهایی در ایجاد پاسخ‌های ایمنی ذاتی و التهاب و نقش مهمی در سرطان عمل می‌کند. مطالعات اخیر مشارکت پانوپتوز را در چندین سرطان نشان داده است. شواهد حاصل از آنالیزهای جامع، مطالعات خوشه‌بندی مولکولی و اعتبارسنجی تجربی در رده‌های سلولی سرطانی خاص، به طور جمعی از دخالت PANOPTosis در سرطان پشتیبانی می‌کنند و پتانسیل آن را به عنوان یک هدف برای مداخلات درمانی برجسته می‌کنند. برای مثال، مشخص شد که ژن‌های PANOptosis به ریزمحیط تومور در بیماران گلیوما درجه پایین‌تر کمک می‌کنند، در حالی که خوشه‌بندی مولکولی مبتنی بر Panoptosis قابلیت‌های پیش‌بینی‌کننده را برای بقا و وضعیت ایمنی بیماران مبتلا به سرطان کولون نشان داد.
به عنوان یک شکل اخیراً توصیف شده از مرگ سلولی، PANOPTosis با اجرای همزمان آپوپتوز، نکروز و پیروپتوز مشخص می‌شود. این فرآیند پیچیده‌ای است که توسط مسیرهای سیگنالینگ مختلف تنظیم می‌شود و در طیف گسترده‌ای از بیماری‌ها از جمله سرطان، عفونت و التهاب نقش دارد. مطالعات موجود در مورد PANOPTosis هنوز در مراحل اولیه خود است، اما با یافته‌های اولیه امیدوارکننده که نشان می‌دهد می‌تواند یک هدف درمانی ارزشمند باشد، به سرعت در حال گسترش است. چشم انداز تحقیق در مورد PANOPTosis در سرطان روشن است، زیرا نشان داده شده است که PANOptosis در توسعه و پیشرفت سرطان شرکت می‌کند و در مقاومت به درمان سرطان نقش دارد. این نشان می‌دهد که PANOptosis می‌تواند یک هدف جدید و موثر برای درمان سرطان باشد.
پایان مطلب/