به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های بنیادی خون‌ساز (Hematopoietic stem cell) سلول‌های نارسی هستند که می‌توانند به سلول‌های خونی تبدیل شوند. این سلول‌های بنیادی در مغز استخوان، جریان خون داخل عروقی و خون بند ناف وجود دارند و تولید خون را در کل طول عمر یک ارگانیسم حفظ می کنند. اینکه این سلول‌ها به منظور حفظ هموستاز سیستم خونساز پتانسیل خود تجدیدی و تمایز خود را در طول زمان حفظ کنند از اهمیت فوق العاده‌ای برخوردار است. بسیاری از جنبه‌های ذاتی سلول‌های بنیادی خون ساز تحت تأثیر فرایند پیری قرار می‌گیرند که منجر به کاهش پتانسیل آ‌ن‌ها ، مستقل از ریز محیط می‌شود. حال در مطالعه‌ای که اخیراً در نشریه Nature منتشر شده است، محققان درمانی را برای بازگرداندن سیستم ایمنی به شرایط جوان‌تر، با سلول‌های بنیادی خون‌ساز خروجی کمتر (my-HSCs)، HSC‌های بیشتر و نسل متعادلی از دودمان میلوئید و لنفوئید توسعه دادند( سلول‌های HSCs -bal).

تاثیرات پیری بر سیستم ایمنی بدن

با افزایش سن انسان، پاسخ ایمنی مختل، از دست دادن عملکرد HSC، افزایش خون سازی کلونال و فراوانی بدخیمی‌های میلوئیدی بیشتر می‌شود. در حالی که مدل‌های موش ناهنجاری‌هایی را در ترمیم آسیب DNA، اتوفاژی، متابولیسم و اپی ژنتیک دخیل می‌کنند، مطالعات در نمونه‌های اولیه انسانی محدودتر است. توسعه خونسازی کلونال وابسته به سن و خطر مرتبط با آن یکی از یافته‌های اصلی در زمینه سال‌های اخیر است. این با تغییراتی در ترکیب ساقه و پیش ساز مغز استخوان، تغییرات در برنامه اپی ژنتیک سلول‌های بنیادی و یک محیط التهابی در مغز استخوان همراه است. سیستم ایمنی پیری با کاهش لنفوپوزیس، افزایش التهاب و بیماری‌های میلوئیدی به دلیل تغییرات در HSC‌های خودبازسازی همراه است. در دوران کودکی، bal-HSCs غالب هستند، در نتیجه لنفوپوزیس و پاسخ‌های ایمنی تطبیقی را تسهیل می‌کنند. سن باعث افزایش HSCs می‌شود که باعث کاهش لنفوپوزیس و افزایش میلوپوئیز می‌شود. منشاء میلوئید-HSC و تبدیل‌های احتمالی مشخص نیست. با این حال، حذف my-HSCs در موش‌های مسن ممکن است فنوتیپ پیری را معکوس کند.

در مورد مطالعه

محققان بررسی کردند که آیا کاهش تنظیم‌شده توسط آنتی‌بادی my-HSC ممکن است با محدود کردن التهاب ناشی از سلول‌های میلوئید و بازگرداندن لنفوپوزیس، کاهش‌های ایمنی مرتبط با سن را درمان کند. برای این منظور، تأثیر کاهش‌یافته my-HSCs بر روی سیستم خونساز، فنوتیپ‌های ایمونولوژیک، و پاسخ‌های عملکردی به عفونت‌های اتفاقی مورد ارزیابی قرار گرفت. چندین مولکول آنتی ژن سطح سلولی برای شناسایی اهداف بالقوه برای کاهش درمانی my-HSC ایجاد و تأیید شد. سطوح my-HSCs و HSCs متعادل با استفاده از آنتی بادی‌ها و فلوسیتومتری تعیین شد. چندین آنتی ژن my-HSC، از جمله نئووژنین 1 (NEO1)، خوشه تمایز 62p (CD62p) و خوشه تمایز 150(CD150)، متعاقباً برای تعیین نقش آ‌ن‌ها در کاهش سطوح my-HSC مورد هدف قرار گرفتند. سپس درما‌ن‌های آماده‌سازی آنتی‌بادی جداگانه برای کاهش my-HSC برای هر هدف، با تمرکز بر تنظیم‌کننده‌های پاکسازی سلولی مانند سیگنال‌های ضد فاگوسیتیک، ایزوتیپ و تراکم آنتی‌بادی توسعه یافت. برای تعیین نقش هدف‌گیری CD150، توانایی آنتی‌بادی‌های هدف‌دار CD150 برای کاهش my-HSCs در داخل بدن مورد ارزیابی قرار گرفت. برای هدف قرار دادن CD62p یا NEO1، آنتی سرم NEO1 ضد موش بز با آنتی بادی‌های ضد CD47 و anti-KIT مخلوط شد.تجزیه و تحلیل بیان ژن کل HSCهای خالص استخراج شده از موش‌های 11 ماهه برای تایید تغییرات در ترکیب HSC پس از حذف my-HSC انجام شد. آزمایش‌های پیوند با استفاده از HSCهای خالص نیز برای مقایسه پتانسیل دودمان میلوئیدی و لنفوئیدی در موش‌های دریافت‌کننده انجام شد. پس از آماده سازی آنتی بادی، پیش سازهای میلوئیدی و لنفوسیتی مشترک (CLPs) در مغز استخوان موش‌اندازه گیری شد. این تجزیه و تحلیل‌ها پس از یک هفته برای ارزیابی اثرات حاد و همچنین پس از هشت و شانزده هفته برای تعیین اثرات طولانی مدت انجام شد. تأثیر این درمان بر روی اجداد غیر خود تجدید شونده نیز پس از هشت هفته مورد ارزیابی قرار گرفت.زیر مجموعه‌های سلول T با استفاده از نشانگرهای متعارف یا تجزیه و تحلیل مبتنی بر خوشه مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. اثرات کاهش my-HSC در حیوانات مسن بر واسطه‌های پیش التهابی و ایمنی عملکردی در برابر عفونت نیز با تجزیه و تحلیل پاسخ‌های ایمنی موش به ویروس ضعیف‌شده زنده و چالش بعدی با عفونت ویروسی بیماری‌زا با استفاده از رتروویروس مدل مختص موش (FV) مورد بررسی قرار گرفت.

یافته‌های مطالعه

کاهش با واسطه آنتی‌بادی my-HSCs در موش‌های مسن ویژگی‌های سیستم ایمنی جوان مانند افزایش CLP، سلول‌های T ساده و سلول‌های B را بازیابی کرد، در حالی که شاخص‌های کاهش ایمنی مرتبط با پیری را کاهش داد. کاهش my-HSCs در موش‌های مسن باعث افزایش پاسخ‌های ایمنی تطبیقی اولیه و ثانویه به عفونت ویروسی شد. دوازده ژن بالقوه که پروتئین‌های سطح سلولی را که به طور قابل‌توجهی در HSC‌های مسن و my-HSCs بیان می‌شوند، رمزگذاری می‌کنند. علاوه بر این، CD150، CD4، CD6، CD62p20، و NEO1 به عنوان نشانگر برای my-HSCs شناسایی شدند. آنتی بادی‌های CD41 و NEO1 فرکانس رنگ‌آمیزی my-HSC را افزایش دادند، بنابراین نشان‌دهنده سوگیری میلوئیدی است. هدف گیری CD62p منجر به بالاترین غنی سازی my-HSC شد. فراوان ترین مولکول‌های پروتئین در my-HSC‌ها NEO1، CD41 و CD62p بودند. آنالیز فلوسایتومتری هیچ پروتئین سطحی را که به شدت توسط زیرگروه‌ها بیان شده بود شناسایی نکرد، به جز CD41، که به شدت توسط سلول‌های پیش ساز مگاکاریوسیت بیان شد. آنتی بادی‌های ضد CD150 به‌طور قابل‌توجهی my-HSCs را در موش‌ها کاهش دادند، در نتیجه سطح سلول‌های T ساده و سلول B بالغ را افزایش دادند. در موش‌های مسن، لنفوسیت‌های T CD4+ با فنوتیپ خسته  (PD1+ CD62L-) بیشتر از موش‌های با فنوتیپ غیر خسته (PD1-CD62L+) رشد کردند.تمرین آنتی بادی سلول‌های CD4+ PD1+ CD62L- را در مقایسه با CD4+ PD1-CD62L+ کاهش داد. موش‌های مسن سلول‌های B مرتبط با سن مرتبط با نقص ایمنی هومورال را نیز به دست آوردند. تمرین آنتی بادی باعث کاهش سطح پروتئین‌های پیش التهابی از جمله اینترلوکین-1 آلفا (IL-1α) و موتیف کموکاین لیگاند 5 (CXCL5) شد که در حیوانات مسن بالاتر بود. حیوانات مسن با کاهش my-HSC پاسخ سلول‌های T CD8 + ویروس خاص بالاتری را در طحال به دنبال واکسیناسیون نشان دادند، بنابراین نشان‌دهنده پاسخ اولیه بهتر به عفونت ویروسی ضعیف‌ شده زنده است.

نتیجه گیری

در نهایت این مطالعه اذعان داشت که، افزایش سطح my-HSC در طول پیری ممکن است منجر به پاسخ‌های ایمنی و التهابی تطبیقی ناکافی شود. بنابراین، کاهش my-HSCs ممکن است با افزایش سنتز سلول‌های T و B جدید، پاسخ‌های ایمنی را بهبود بخشد و در عین حال تولید سلول‌های میلوئید التهابی را کاهش دهد. در مطالعه حاضر، کاهش my-HSC در حیوانات مسن‌تر به bal-HSCها اجازه داد تا ویژگی‌های ایمونولوژیک جوانی مانند پیش‌سازهای لنفوسیتی و سلول‌های ساده و کاهش اختلال عملکرد لنفوسیتی یا شاخص‌های خستگی و واسطه‌های التهابی را بازیابی کنند. تحقیقات بیشتر می‌تواند تکنیک‌های شرطی‌سازی را اصلاح کند و تأثیر آن را بر سلول‌های تمایز یافته، مانند سلول‌های T تنظیم‌کننده، بررسی کند.

پایان مطلب./