به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ارگانوئیدهای رشد یافته در آزمایشگاه پیچیدگی اندام‌ها را در شرایط آزمایشگاهی تقلید می‌کنند و شناختی جدید در مورد منشا رشد غدد پستانی و شناخت بیماری ارائه می‌دهند. تصور می‌شود که زائده‌های اکتودرمی، مانند غده پستانی (MG)، از غدد آپوکرین مرتبط با مو تکامل یافته‌اند تا عملکرد ترشح شیر را انجام دهند. در این راستا محققان از ارگانوئیدهای توسعه یافته از غدد پستانی یا تومورها برای مطالعه سرطان سینه استفاده کرده اند، اما آنها فاقد مدل‌هایی برای مطالعه رشد بافت پستانی هستند. اکنون، دانشمندان ترکیبی از مواد شیمیایی را برای تولید ساختارهای سه بعدی غدد پستانی ترشح کننده شیر از سلول‌های بنیادی جنینی موش (mESC) شناسایی کرده اند. مدل ارگانوئیدی که در Developmental Cell منتشر شده است، می‌تواند درک چگونگی تعهد سلول‌های بنیادی به دودمان پستانی را بیشتر کند و به عنوان مدل‌های مطالعه سرطان پستان عمل کند.

اهمیت تکاملی و تنوع رشد غدد پستانی

غدد پستانی مشخصه بارز پستانداران هستند. ظهور آنها مزیت قابل توجهی را با توانمند ساختن مادران به تحرک در حالی که تغذیه فرزندان خود را تأمین می کند، فراهم کرد. اهمیت این پیشرفت تکاملی داروین را بر آن داشت تا یک فصل کامل از کتاب خود "منشا گونه ها" را به شرح آنها اختصاص دهد. غدد پستانی  که از غدد آپوکرین مرتبط با موی اجدادی تکامل یافته اند، به عنوان بافت‌های تخصص یافته از اکتودرم جنینی به وجود می‌آیند و آناتومی مقایسه ای گونه‌های زنده نشان می‌دهد. به عنوان مثال، در پلاتیپوس این ساختار از یک لکه شکمی شامل 100 تا 200 واحد ترکیبی مامولوبولار-پیلوسباسه تولید می‌شود. این ترشحات به عنوان چسبی برای چسباندن تخم‌ها به مادر عمل می‌کند و در امتداد موهای مخصوص برای تغذیه جوجه‌ها نفوذ می‌کند. خرس‌های کوالا موهای پستانی را تشکیل می‌دهند که با رشد نوک سینه‌هایشان پسرفت می‌کنند و ساختارهای مشابهی که در اسب‌ها ایجاد می‌شود حفظ می‌شود. سنجاب‌ها ارتعاش حسی دو طرفه و نوک سینه‌ها را از همان آنلاژ اپیدرمی ایجاد می‌کنند. شواهد مولکولی نشان می‌دهد که ترشحات پوستی که از خشک شدن تخم‌های پوستی جلوگیری می‌کنند، برای ایجاد شیردهی تکامل یافته‌اند که با انتقال فوری بین نسلی حدود 10 درصد کلسیم اسکلتی مادر، رشد سریع فرزندان را ممکن می‌سازد. با در نظر گرفتن این واقعیت، جای تعجب نیست که بسیاری از پروتئین‌هایی که رشد پستان را تنظیم می‌کنند، نقش دوگانه ای در متابولیسم استخوان دارند.

تولید مشتقات اکتودرمی از سلول‌های بنیادی جنینی موشی

تغییرات در زائده‌های اکتودرمی، ناشی از منشأهای مشترک جنینی، موجب تنوع ارگانیسم‌ها و زیربنای عملکردهای بیولوژیکی متمایز می‌شود. درک مکانیسم‌های مولکولی حاکم بر این تنوع برای پزشکی احیاکننده و درمان سرطان بسیار مهم است. ظرفیت ذاتی سلول‌های بنیادی جنینی موش (mESCs) برای خودسازماندهی به بافت‌های پیچیده و کاربردی، یک راه منحصر به فرد برای تشریح این مکانیسم‌ها فراهم می‌کند. با استفاده از اصول جنین زایی، سیستم‌های اندامی از جمله مشتقات اکتودرمی مانند فولیکول موی زیر پوست، گوش داخلی، دندان و غدد اشکی  و غدد بزاقی در ارگانوئیدهای سه بعدی (3D) مشتق شده از ESCs  ایجاد شده است ولی در مقابل، تولید دودمان پستانی از ESCها همچنان چالش برانگیز است و تلاش‌های قبلی در خلاصه کردن مراحل کلیدی رشد جنینی یا درک تعهد پستانی کوتاهی کرده است. (MG) یا تومورها به مطالعه سلول‌های بنیادی بالغ و سرطان سینه کمک کرده‌اند، آنها بینشی در مورد تعهد دودمان پستانی و فاقد استروما و انواع سلول‌های مرتبط لازم برای عملکرد اندام ارائه نمی‌دهند.

بکارگیری رویکردی جدید در مطالعه

شیام شاران، نویسنده این مطالعه، متخصص ژنتیک سرطان در مؤسسه ملی سرطان، گفت: «وقتی از سلول‌های بنیادی جنینی استفاده می‌کنیم، آن‌ها تمام فرآیند تمایز سلولی برنامه‌ریزی‌شده را در طول جنین‌زایی انجام می‌دهند. بنابراین، اگر می‌خواهید رشد جنینی غدد پستانی را مطالعه کنید، می‌توانید از این سیستم استفاده کنید. برای ایجاد ارگانوئیدهای پستانی، تیم تحقیقاتی از رویکردی به نام انتخاب سلول‌های بنیادی برای تولید ارگانوئیدهای دودمان پستانی (CUSTOM) استفاده کردند. از آنجایی که فولیکول‌های مو و غدد پستانی هر دو زائده پوستی هستند که شباهت‌های تکوینی مشترک دارند، محققان از یک سیستم ارگانوئیدی پوست که فولیکول‌های مو را تولید می‌کند به عنوان نقطه شروع استفاده کردند.

شیوه مطالعاتی

محققان در ابتدا با استفاده از ترکیبی از فاکتورهای رشد خاص، mESC را به ارگانوئیدهای پوستی متمایز کردند. سپس ارگانوئیدهای پوست را در معرض ترکیبی از مواد شیمیایی قرار دادند که به رشد سلول‌ها، فیبروبلاست‌ها و سلول‌های چربی غدد پستانی در جنین کمک می‌کرد. محققان با استفاده از توالی یابی RNA تک سلولی تأیید کردند که این سلول‌ها مختص دودمان‌های پستانی هستند. آنها همچنین دریافتند که این سلول‌ها دارای گیرنده‌هایی برای هورمون پروژسترون هستند که مشخصه غدد پستانی است. شاران گفت که سفر برای ایجاد اولین ارگانوئیدهای پستانی از mESC آسان نبود. سوناک ساهو، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه شاران، این پروتکل را از ابتدا توسعه داد. شاران گفت: «ما نمی‌دانستیم چه کنیم یا کدام سیگنال را با چه تمرکزی بدهیم. این به دلیل فقدان نشانگرهای منحصر به فرد برای تأیید اصل و نسب پستانی سلول‌ها پیچیده تر شد. هر نشانگری که پیدا کنیم در برخی سلول‌های دیگر بیان می شود. بنابراین، چگونه متوجه شویم که در مسیر درستی هستیم؟» او گفت.

القای ارگانوئیدها با پرولاکتین

شاران و ساهو آزمایشی ابداع کردند تا همه تردیدها را حل کنند. آنها ارگانوئیدها را با پرولاکتین، هورمونی که مسئول شیردهی است، تیمار کردند و شاران از دیدن این که ارگانوئیدها پروتئین‌های شیر ترشح می‌کنند - برای اولین بار برای ارگانوئیدهای پستانی مشتق شده از mESC، هیجان زده شد. بنابراین این ارگانوئیدها برای تشکیل غدد پستانی در موش بازسازی شدند.

تولید بافت غده پستانی از سلول‌های بنیادی جنینی

زیو گارتنر، شیمیدان داروسازی در دانشگاه کالیفرنیا، سان فرانسیسکو که با این مطالعه ارتباطی نداشت، گفت: «این یک مشکل چالش برانگیز است که سلول‌ها را به حالتی برسانیم که بتوان استدلال کرد که آنها واقعاً اپیتلیوم پستان را مدل می‌کنند. در طول پنج تا شش سال گذشته، تعدادی نشریه در این زمینه منتشر شده است، و این یکی تا حد زیادی به سمت هدف پیش رفته است.» گارتنر، که تیمش سازماندهی بافت‌ها را مطالعه می‌کند، خاطرنشان کرد که تولید ارگانوئیدها با استفاده از سلول‌های بنیادی نسبت به استفاده از سلول‌های مشتق شده از بیمار مزیت دارد، زیرا این سلول‌ها تجدیدپذیر نیستند و ویرایش ژنتیکی آنها سخت تر است. وی افزود که تاکنون غده پستانی به عنوان بافتی برجسته از سلول‌های بنیادی جنینی مدل سازی نشده بود ولی اکنوندیگر اینطور نیست.

گام بعدی مطالعه

شاران معتقد است که این ارگانوئیدهای پستانی به محققان کمک می‌کند تا چگونگی تاثیر جهش‌های ایجاد کننده سرطان بر رشد غدد پستانی را شناسایی کنند. او همچنین امیدوار است که جدول زمانی نسل خود را در آینده تسریع کند، به طوری که محققان بتوانند از ارگانوئیدها به جای بکارگیری مدل‌های زمان‌بر موش برای مدل‌سازی سرطان سینه استفاده کنند. تیم بعدی قصد دارد روند رشد سلول‌های اپیتلیال پستانی بیشتر در ارگانوئیدها را بهینه کند. گارتنر گفت: تقویت تمایز به نقطه ای که کشت عمدتاً سلول‌های اپیتلیال پستانی و استرومای مرتبط با آن باشد گام بزرگ بعدی است که فکر می‌کنم باید اتفاق بیفتد."

پایان مطلب/.