به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، علیرغم اینکه درمان‌های هدفمند با واسطه سلول‌های T آنتی بادی و گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) علایم بیماری را در بیماران مبتلا به بدخیمی‌های جامد و هماتولوژیک بهبود بخشیده است اما افراد تحت درمان نرخ بقای بسیار پایینی دارند. در همین راستا محققان مرکز سرطان جان هاپکینز کیمل و مرکز لیدویگ و آزمایشگاه لوستگارتن آن، درمان جدیدی برای لوسمی‎ها و لنفوم‌هایی که از سلول‌های T سیستم ایمنی ناشی می‌شوند، ایجاد کرده اند. این درمان در کشتن این سرطان‌ها در موش‌های حامل تومورهای سلول T انسانی موثر بود. به بیانی دیگر در این مطالعه که یافته های آن به تازگی در مجله‌ی Nature منتشرشده است، محققان موفق شدند یک ترکیب آنتی‌بادی-دارو (ADC) را توسعه دهند که در آن سلول‌های CAR-T، پروتئینی به نام TRBC1 را هدف قرار می‌دهند که روی سلول‌های T سرطانی یافت شده، اما اختصاصی این سلول‌ها نیست. این دارو می‌تواند سلول‌های T سرطانی TRBC1 مثبت، را از بین ببرد، در حالی که به طور بالقوه برخی از سلول‌های T سالم را حفظ می‌کند. همچنین از مسئله خود تخریبی مشاهده شده توسط سلول‌های سالم فرد جلوگیری کند.

ایمونوتراپی سرطان

هدف از ایمونوتراپی سرطان، تقویت پاسخ ایمنی در برابر سلول‌های تومور است. ظهور ایمونوآنکولوژی به عنوان اولین استراتژی موفقیت آمیز گسترده برای درمان سرطان متاستاتیک، پزشکان را ملزم به ادغام این نوع جدید دارو با شیمی درمانی، جراحی، پرتودرمانی و استفاده از مولکول‌های کوچک هدفمند می‌کند. داروهای ایمونوآنکولوژیک شامل طیف گسترده ای از عوامل، از جمله آنتی بادی‌ها، واکسن‌ها، درمان‌های کمکی، سایتوکین‌ها، ویروس‌های انکولیتیک، مولکول‌های دو گونه ای و درمان‌های سلولی هستند. هدف گیری انتخابی نئوآنتی ژن‌های ایجاد شده توسط جهش‌های خاص تومور، ممکن است خلاف آن را ثابت کند.

لوسمی و لنفوم سلول T

سالانه حدود 100000 بیمار در سراسر جهان به لوسمی و لنفوم سلول T مبتلا می‌شوند. بزرگسالان مبتلا به سرطان سلول T عودکننده، گزینه‌های درمانی محدودی دارند و نرخ بقای پنج ساله 7 تا 38 درصدی دارند که نیاز به درمان‌های جدید را برجسته می‌کند.

حفظ سلول‌های T طبیعی و حدف سلول‌های T سرطانی

دکتر سومن پل، نویسنده ارشد این مطالعه، استادیار سرطان شناسی در دانشکده پزشکی دانشگاه جانز هاپکینز، توضیح داد: «توسعه درمان برای لوسمی‌ها و لنفوم‌های سلول T بسیار دشوارتر از لوسمی‌ها و لنفوم‌های ناشی از سلول‌های B سیستم ایمنی است.» اگرچه درمان‌های مؤثر برای سرطان‌های سلول B، هم سلول‌های B سرطانی و هم غیرسرطانی را از بین می‌برند، اما بیماران هنوز خوب عمل می‌کنند. با این حال، اگر یک درمان سلول‌های T طبیعی و سرطانی را از بین ببرد، بیماران را بدون سیستم ایمنی فعال و در معرض خطر مرگ ناشی از عفونت‌ها قرار می‌دهد. دکتر پل ادامه داد: «توسعه دارویی زیادی در این فضای لوسمی و لنفوم سلول T اتفاق افتاده است. ما به درمان‌های جدیدی برای این سرطان‌ها نیاز داریم، اما هر درمانی که در فضا ایجاد می‌کنیم باید مختص سرطان باشد. ما باید برخی از سلول‌های T طبیعی را حفظ کنیم و همزمان سلول‌های T سرطانی را از بین ببریم.

TRBC1

در حالی که سلول‌های T طبیعی ترکیبی از TRBC1 و TRBC2 را بیان می‌کنند، سرطان‌های سلول T یا TRBC1 یا TRBC2 را بیان می‌کنند. بنابراین، هدف‌گیری انتخابی TRBC1 احتمالاً می‌تواند سلول‌های T طبیعی و سرطانی بیان‌کننده TRBC1 را ریشه‌کن کند و در عین حال سلول‌های T طبیعی بیان‌کننده TRBC2 را حفظ کند.

ایجاد یک ترکیب آنتی‌بادی-دارو

با درمان‎های جدید بزرگسالان مبتلا به لوسمی ها و لنفوم های سلول T که در مجموع سرطان‌های سلول T نامیده می‌شوند، بقای کوتاهی دارند ، زیرا این درمان‌ها هدفمند نیستند. بنابراین، سرطان‌های سلول T به ویژه توسعه سلول‌های CAR T و آنتی بادی‌ها را برای بهبود نتایج بیمار تضمین می‌کند. مطالعات پیش بالینی نشان داد که هدف قرار دادن ناحیه ثابت زنجیره بتا گیرنده سلول T 1 (TRBC1) می‌تواند سلول‌های T سرطانی را از بین ببرد و در عین حال سلول‌های T سالم کافی را برای حفظ ایمنی12 حفظ کند و TRBC1 را به یک هدف جذاب برای درمان سرطان‌های سلول T تبدیل کند. با این حال، اولین کارآزمایی بالینی سلول‌های CAR T ضد TRBC1 در انسان، نرخ پاسخ پایین و از دست دادن غیرقابل توضیح سلول‌های ضد TRBC1 CAR T را گزارش کرد. در اینجا نشان می‌دهیم که سلول‌های CAR T به دلیل کشتن سلول‌های T طبیعی بیمار از بین می‌روند و کارایی آنها را کاهش می‌دهند. برای دور زدن این مشکل، ما یک ترکیب آنتی‌بادی-دارو تولید کردیم که می‌تواند سلول‌های سرطانی TRBC1+ را در شرایط آزمایشگاهی بکشد و سرطان سلول T انسانی را در مدل‌های موش درمان کند. ترکیب آنتی بادی-دارو ضد TRBC1 ممکن است فرمت بهینه ای را برای هدف گیری TRBC1 فراهم کند و پاسخ های برتر را در بیماران مبتلا به سرطان سلول T ایجاد کند.

شیوه مطالعاتی

یک کارآزمایی بالینی اخیر که در جاهای دیگر انجام شد، تلاش کرد تا سرطان های TRBC1 را با استفاده از درمان با سلول T با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) هدف قرار دهد. با تایید سازمان غذا و دارو (FDA)، درمان‌های سلول T CAR در چندین سرطان سلول B استفاده می‌شوند. با وجود این، پس از انجام درمان با سلول‌های CAR T با هدف TRBC1 در بیماران انسانی، محققان کارآزمایی گزارش کردند که سلول‌های CAR T در داخل بیماران باقی نمی‌ماند. چنین ماندگاری برای کشتن موثر سلول‌های سرطانی مورد نیاز است. دکتر پل و تیمش با بررسی چرایی این امر متوجه شدند که سلول‌های CAR T که TRBC1 را هدف قرار می‌دهند، می‌توانند توسط سلول‌های T طبیعی کشته شوند و ماندگاری آنها را محدود می‌کند. این بدان معناست که تیم تلاش کرد تا TRBC1 را با استفاده از ترکیبات آنتی بادی-دارو (ADCs) هدف قرار دهد و دو فرمول متفاوت از ADCها را در مدل‌های موش سرطان سلول T آزمایش کرد.

نتایج کسب شده

پس از تزریق یک فرمول درمانی، سرطان‌ها ابتدا پسرفت کردند اما سپس عود کردند. پس از یک درمان منفرد با ترکیب ضد TRBC1-SG3249 ADC، دانشمندان علائم از بین رفتن سرطان را در عرض هفت روز مشاهده کردند و سرطان‌ها در نهایت عود نکردند. دکتر پل اظهار داشت: "تومورها عود نکردند و ما بیش از 200 روز موش‌ها را دنبال کردیم." این درمان با حفظ نیمی از سلول‌های T طبیعی، سرطان را از بین برد. دکتر پل گفت: «سلول‌های T طبیعی باقیمانده باید برای حفظ برخی محافظت از سیستم ایمنی در برابر بیماری‌های عفونی کافی باشد. در حال حاضر، محققان با یک شریک صنعتی برای انجام آزمایش‌های ایمنی و اثربخشی در مراحل اولیه در بیماران انسانی کار می‌کنند. یافته‌های این مطالعه در Nature منتشر شده است.

پایان مطلب/.