به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آزمایشات بالینی ژن درمانی به سرعت در حال گسترش برای بیماری‌های متابولیک ارثی کبد است، در حالی که دو محصول ژن درمانی اکنون برای اختلالات تک ژنی مبتنی بر کبد تأیید شده‌اند. ژن درمانی مبتنی بر کبد اخیراً به گزینه‌ای برای درمان هموفیلی تبدیل شده است و احتمالاً در آینده نزدیک به یکی از استراتژی‌های درمانی مطلوب برای بیماری‌های متابولیک کبدی ارثی تبدیل خواهد شد. در این بررسی، محققان ناقل‌ها و استراتژی‌های مختلف ژن درمانی را برای هدف‌گیری کبد، از جمله ویرایش ژن، ارائه کردند. محققان توسعه کنونی ژن درمانی ویروسی و غیرویروسی را برای تعدادی از بیماری‌های متابولیک ارثی کبد از جمله نقص چرخه اوره، اسیدمی‌های ارگانیک، بیماری کریگلر-نجار، بیماری ویلسون، بیماری ذخیره‌سازی گلیکوژن نوع Ia، فنیل کتونوری و بیماری ادرار شربت افرا برجسته کردند. آن‌ها محدودیت‌های اصلی و سوالات باز را برای توسعه بیشتر ژن درمانی شرح دادند: ایمنی زایی، پاسخ التهابی، سمیت ژنی، تجویز ژن درمانی در کبد فیبروتیک. پیگیری تعداد مدام در حال رشد بیماران تحت درمان با ژن درمانی به درک بهتری از مزایا و محدودیت‌های آن کمک می‌کند و راهبردهایی برای طراحی درمان‌های ایمن‌تر و مؤثرتر ارائه می‌دهد. بی‌تردید، ژن‌درمانی هدف‌گیری کبد، یک راه امیدوارکننده برای درمان‌های نوآورانه با پتانسیل بی‌سابقه‌ای برای رفع نیازهای برآورده نشده بیماران مبتلا به بیماری‌های متابولیک ارثی ارائه می‌دهد.
ناقل‌های ژن درمانی
ژن درمانی کبد به دو صورت ex vivo و in vivo انجام شده است. ژن درمانی ex vivo در ترکیب با پیوند سلول‌های کبدی زمانی انجام می‌شود که سلول‌های کبدی بیمار که از نظر ژنتیکی در خارج از بدن اصلاح شده‌اند، مجدداً به همان بیمار تزریق شوند (پیوند سلول اتولوگ). در مقابل، ژن درمانی in vivo هدایت شده توسط کبد عمدتاً مبتنی بر تزریق داخل وریدی است، اگرچه در برخی آزمایش‌های بالینی قدیمی‌تر تزریق‌های شریان کبدی انجام شده است.
استراتژی‌های ژن درمانی
جایگزینی ژن یا تقویت ژن بر اساس افزودن یک نسخه طبیعی از ژن جهش یافته است. ویرایش ژن مستلزم تصحیح ژن است که بوسیله آن می‌توان یک نوع بیماری‌زا را ویرایش کرد و بنابراین «اصلاح» کرد، یا درج ژن، که امکان درج کل ژن درمانی یا کاست بیان را در مکان مورد نظر در ژنوم میزبان فراهم می‌کند. اصلاح ژن یک فناوری خاص جهش است، در حالی که درج ژن مستقل از جهش است. تصحیح ژن را می‌توان با رویکردهای مختلف با واسطه نوکلئاز، که بر اساس شناخت مکان خاص ژنومی است، به دست آورد. متداول‌ترین فناوری مبتنی بر تکرارهای کوتاه پالیندرومیک خوشه‌ای منظم بین‌فضا (CRISPR-Cas9) است که برای هدایت RNA جفت شده است، که یک شکست دو رشته‌ای (DSB) در مکان مورد نظر ایجاد می‌کند.
اهداف بیماری برای ژن درمانی با هدایت کبد
چندین بیماری متابولیک ارثی به عنوان اهداف ژن درمانی کبدی در نظر گرفته شده است. جذاب ترین اهداف اختلالاتی هستند که برای توجیه خطرات درمان‌های جدید شدید هستند و شیوع بالایی دارند. علاوه بر این، نامزدهای جذاب اختلالاتی هستند که می‌توانند به طور کامل با انتقال ژن کبد اصلاح شوند و برای دستیابی به مزایای بالینی به درصد کمی از اصلاح سلول‌های کبدی نیاز دارند. مقدار اصلاح در نهایت به میزان شار متابولیک از طریق مسیر بیوشیمیایی در سطح سلولی و در سطح اندام بستگی دارد.
اختلالات چرخه اوره
از آنجایی که پیوند کبد تنها رویکرد درمانی است، چندین اختلال چرخه اوره به عنوان کاندیدای ژن درمانی کبدی پیشنهاد شده است. برای کمبود CPS1، اندازه ژن CPS1 و ظرفیت بسته بندی محدود AAV نیاز به یک رویکرد تقسیم با دو ناقل AAV دارد. 
سندرم کریگلر-نجار
سندرم کریگلر-نجار به دلیل کمبود آنزیم یوریدین دی فسفوگلوکرونات گلوکورونوزیل ترانسفراز 1A1 (UGT1A1) مدتهاست که به عنوان یک هدف عالی برای ژن درمانی کبدی در نظر گرفته شده است. فقدان UGT1A1 منجر به هیپربیلی روبینمی غیرکونژوگه شدید می‌شود که می‌تواند باعث آسیب عصبی غیرقابل برگشت و مرگ شود. فتوتراپی روزانه و طولانی مدت تا حدی زردی را کنترل می‌کند، اما تنها درمان قطعی پیوند کبد است. نتایج اخیر بخش افزایش دوز یک مطالعه فاز I/II ژن درمانی مبتنی بر AAV8، غلظت بیلی روبین سرم پایدار را زیر آستانه سمی نشان داده است که اجازه می‌دهد فتوتراپی در گروه با دوز بالا متوقف شود.
اسیدمی ارگانیک
اسیدمی‌های آلی، به ویژه اسیدمی‌های متیل مالونیک (MMA) و اسیدمی‌های پروپیونیک (PA)، هدف چندین مطالعه درمان جایگزینی ژن پیش بالینی بوده‌اند و اخیراً توسط چند تن از محققان مورد بررسی قرار گرفته‌اند. ادغام کل ترانس ژن با استفاده از یک وکتور AAV بدون پروموتر بدون هسته با استفاده از نوترکیبی همولوگ برای هدف قرار دادن مکان آلبومین ژنوم میزبان با موفقیت انجام شده است. این اصلاح فنوتیپی در هر دو مدل موش MMA نوزاد و نوجوان مشاهده شد.
بیماری ویلسون
بیماری ویلسون به دلیل نقص در ژن ATP7B با شلات‌های مس و نمک‌های روی درمان می‌شود که عوارض جانبی دارد و متابولیسم مس را عادی نمی‌کند. ژن درمانی AAV با استفاده از AAV8 و رمزگذاری ژن ATP7B انسان با طول کامل در موش‌های بالغ بیماری ویلسون آزمایش شد و باعث ترمیم دفع فیزیولوژیکی مس صفراوی در پاسخ به اضافه بار مس و عدم وجود تغییرات بافتی کبد شد و به حداکثر ظرفیت بسته بندی AAV می‌رسد، یک ژن miniATP7B، که در آن چهار حوزه از شش حوزه اتصال فلزی از توالی کدکننده ATP7B نوع وحشی حذف شده است، در یک کپسید AAV-Anc80 هپاتوتروپیک مهندسی شده بسته بندی شده و با موفقیت در بزرگسالان بیماری ویلسون (موش‌هایی با کارایی مشابه در بهبود بقا، بازیابی هموستاز مس و جلوگیری از آسیب کبدی) آزمایش شد.
بیماری‌های ذخیره گلیکوژن نوع 1a
با افزایش شواهدی مبنی بر ایمنی و اثربخشی ژن درمانی بالینی با واسطه AAV، تعداد اهداف بیماری برای ژن درمانی به سرعت در حال افزایش است و شامل بیماری‌هایی با درمان های در دسترس اما هنوز دست و پا گیر است، مانند بیماری ذخیره گلیکوژن نوع Ia (GSDIa)، ادرار شربت افرا. بیماری (MSUD) و PKU. GSDIa معمولاً با تغذیه درمانی برای حفظ غلظت طبیعی گلوکز خون، جلوگیری از هیپوگلیسمی و ارائه تغذیه بهینه برای رشد و تکامل مدیریت می‌شود.
بیماری ادرار شربت افرا
MSUD به دلیل کمبود 2-کتو اسید دهیدروژناز با زنجیره شاخه‌ای است، یک کمپلکس آنزیمی چندمری با چهار جزء: E1α و E1β، دی هیدرولیپویل ترانس اسیلاز (E2) و دی هیدرولیپوآمید دهیدروژناز (E3). در نوع شدید کلاسیک MSUD، با کمتر از 3 درصد فعالیت آنزیمی باقیمانده، تجمع لوسین باعث کما و ادم مغزی در مدت کوتاهی پس از تولد با مرگ زودرس در غیاب مدیریت تهاجمی و به موقع می‌شود.
ژن درمانی هدفمند کبد برای بیماری‌های متابولیک ارثی از اولین آزمایشات بالینی پیشرفت چشمگیری داشته است. ناقل‌های ایمن‌تر، انتخاب بهتر زیرجمعیت‌های بیماران، درک زیادی از تعاملات ناقل-میزبان، بینش‌های جدیدی را برای اصلاح و بهبود نسل بعدی بردارها و استراتژی‌های ژن درمانی ارائه می‌کنند. از این نظر، ویرایش ژن و ژن درمانی غیر ویروسی نویدهای جدیدی برای بیماران دارد و به سرعت در حال حرکت به سمت ترجمه بالینی است. محدودیت‌ها و عوارض جانبی پایدار نیاز به نوآوری بیشتری برای غلبه بر موفقیت آمیز دارد. جامعه در حال گسترش بیمارانی که از ژن درمانی بهره مند شده‌اند، اطلاعات ارزشمندی را در زندگی واقعی در مورد ایمنی و کارایی میان مدت تا بلندمدت ارائه می دهند.
پایان مطلب/