به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری ویلسون (WD) که به عنوان دژنراسیون کبدی نیز شناخته می‌شود، یک اختلال اتوزومال مغلوب است که با متابولیسم نامرتب مس ناشی از جهش در ژن ATP7B مشخص می‌شود. در حال حاضر، گزینه‌های اصلی درمانی برای WD شامل داروهایی مانند دی پنی‌سیلامین، تریانتین هیدروکلراید، استات روی و پیوند کبد است. با این حال، چالش‌هایی وجود دارد که شامل مسائل مربوط به انطباق ضعیف، اثرات نامطلوب و دسترسی محدود به منابع کبدی است که همچنان ادامه دارد. درمان با سلول‌های بنیادی برای WD در حال حاضر یک حوزه تحقیقاتی امیدوارکننده است. با توجه به پیشرفت در فناوری تمایز مبتنی بر سلول‌های بنیادی در شرایط آزمایشگاهی و در دسترس بودن اهداکنندگان سلول‌های بنیادی کافی، انتظار می‌رود که این یک گزینه درمانی بالقوه برای اصلاح دائمی متابولیسم غیرطبیعی مس باشد. این بررسی پیشرفت تحقیقاتی درمان با سلول‌های بنیادی برای WD از منابع مختلف، و همچنین چالش‌ها و چشم اندازهای آینده کاربرد بالینی درمان با سلول‌های بنیادی برای WD را مورد بحث قرار می‌دهد.
استراتژی‌های درمانی فعلی برای WD
بیماران WD را می‌توان در هر سنی گزارش کرد، اما آن‌ها بیشتر در محدوده سنی 5 تا 35 سال، عمدتا در کودکان و نوجوانان مشاهده می‌شوند. شیوع بین مردان و زنان قابل مقایسه است و تغییرات قابل توجهی در علائم در بین بیماران مختلف وجود دارد. پس از تشخیص، بیماران WD باید درمان فوری دریافت کنند، که اصل آن درمان زودهنگام، درمان مادام العمر و نظارت مادام العمر است. از آنجایی که اندام‌های درگیر و میزان آسیب نیز متفاوت است، علائم اصلی به صورت آسیب کبدی و عصبی ظاهر می‌شود. از این میان، علائم بیماری کبد زودتر ظاهر می‌شود، به طوری که برخی از بیماران WD نوزاد در سن دو هفته پس از پایان شیردهی علائم داشتند و بیماری عصبی نسبتاً دیر، معمولاً پس از 15 سالگی ایجاد می‌شود.
درمان با سلول‌های بنیادی
تحقیقات علمی اخیر پتانسیل عظیم انواع مختلف سلول‌های بنیادی را در زمینه پزشکی بازساختی، مانند سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs)، سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs)، سلول‌های بنیادی جنینی (ESCs) و سایر سلول‌های بنیادی نشان داده است. از طریق فناوری القای آزمایشگاهی، سلول‌های بنیادی را می‌توان برای تمایز به سلول‌های کبدی برنامه‌ریزی کرد، که منبع مداوم سلول‌ها را برای بیماران WD فراهم می‌کند یا سلول‌های «سفارشی» را از طریق فناوری اصلاح ژن به‌دست می‌آورند. علاوه بر این، استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از بیمار یا iPSCها برای دور زدن واکنش‌های رد ایمنی مورد نظر هستند. ایجاد یک بانک در مقیاس بزرگ از سلول‌های بنیادی بالغ برای غربال‌گری رده‌های سلولی با تطابق بالا یا استفاده از فناوری CRISPR-Cas9 برای ساخت مصنوعی خطوط سلول‌های بنیادی پرتوان با ایمنی پایین نیز یک رویکرد عملی برای کاهش آنتی‌ژنی آلی‌ایمونی است.
مکانیسم‌های بالقوه درمان سلول‌های بنیادی برای WD
مس یک عنصر حیاتی سلولی است که هم به عنوان دهنده و هم گیرنده الکترون عمل می‌کند و به طور فعال در واکنش‌های مختلف شرکت می‌کند و به عنوان یک کوفاکتور حیاتی در آنزیم‌های متعدد عمل می‌کند. مس بدست آمده از رژیم غذایی در معده و اثنی عشر جذب می‌شود و متعاقباً از طریق سیاهرگ باب به کبد منتقل می‌شود. سلول‌های کبدی و سایر سلول‌ها مس را از طریق پروتئین جذب مس با میل ترکیبی بالا 1 (CTR1) جذب می‌کنند، جایی که یون‌های مس دو ظرفیتی به یون‌های مس تک ظرفیتی در غشای سلولی کاهش می‌یابند که سپس توسط CTR1 جذب می‌شوند. پروتئین انتقال مس ATOX1 (ATOX1) نقش مهمی در رساندن مس به ATPase 2 (ATP7B) انتقال دهنده مس ایفا می‌کند.
منابع سلول‌های بنیادی برای درمان WD
سلول‌های بنیادی مزانشیمی
سلول‌های بنیادی مزانشیمی از بافت‌های مختلف از جمله خون بند ناف، بافت آندومتر، مغز استخوان و پالپ دندان جدا می‌شوند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی مزایای متعددی دارند، اولاً، آن‌ها قابلیت خود نوسازی و تمایز چند رده‌ای را نشان می‌دهند، و روش‌های القای مختلفی برای تمایز سلول‌های بنیادی مزانشیمی نسبت به سلول‌های کبدی ایجاد شده‌اند. ثانیاً، به دلیل ایمنی زایی کم، سلول‌های بنیادی مزانشیمی به طور گسترده در پیوند آلوژنیک برای بیماری‌های مختلف مورد استفاده قرار می‌گیرند. ثالثاً، سلول‌های بنیادی مزانشیمی تحمل محیطی را القا می‌کنند، به بافت‌های آسیب‌دیده مهاجرت می‌کنند و به مهار انتشار سیتوکین‌های پیش‌التهابی و افزایش بقای سلولی کمک می‌کنند.
مشکلات و راه حل‌های فعلی درمان با سلول‌های بنیادی برای WD
در حال حاضر، مطالعات متعدد نشان داده‌اند که تزریق BMSCs برای WD بی‌خطر است، ایمنی‌زایی پایین BMSCs به طور کامل تایید شده است، و اثربخشی درمانی BMSCs یا مشتقات آن‌ها در آزمایش‌های حیوانی در مدل‌های WD نشان داده شده است. با این حال، موانع متعددی وجود دارند که مانع کاربرد گسترده BMSCها در درمان بالینی WD می‌شوند. اولاً، در موقعیت‌های بالینی، علائم در بیماران مبتلا به WD اغلب در ابتدا به‌عنوان سیروز کبدی ظاهر می‌شوند، در این زمان سلول‌های بنیادی مزانشیمی ساختاری آسیب‌دیده ممکن است در بستر مویرگی ریوی به دام افتاده یا نتوانند به درستی در کبد سیروز قرار گیرند. بنابراین، پیوند سلول‌های بنیادی مزانشیمی برای این بیماران ممکن است کمتر از حد مطلوب باشد.
در حال حاضر پروتکل‌های القایی مختلفی برای سلول‌های کبدی گزارش شده است، اکثر رویکردها از فاکتورهای رشد نوترکیب، از جمله اکتیوین A، Wnt3a، فاکتور رشد کبدی (HGF)، انکوستاتین M (OSM) و دگزامتازون (DEX) استفاده می‌کنند. با این حال، هزینه بالا، زمان کشت طولانی سیتوکین‌ها و مصرف پایدار بزرگترین چالش‌ها را برای کاربردهای بالینی ایجاد می‌کند. محققان برنامه ریزی مجدد فیبروبلاست‌های موش به HLC های کاربردی را با استفاده از القای شیمیایی انعطاف پذیری فنوتیپی به دست آوردند. برای وادار کردن سلول‌ها به تمایز به دودمان کبدی، آن‌ها از یک رویکرد تحریک مداوم در محیط کشت استفاده کردند و از کوکتل‌های مولکولی کوچک برای تقویت بیان درون زا فاکتورهای رونویسی کلیدی (Hnf4a، Nr1i2 و Nr1h4) استفاده کردند. سلول‌های کبدی القا شده شیمیایی (CiHeps) فعالیت و عملکرد قابل مقایسه‌ای را با سلول‌های کبدی اولیه نشان می‌دهند، به ویژه از نظر پتانسیل بازسازی کبد، که ثابت شده است برای نجات نارسایی کبد در موش‌های FRG مفید است. تمایز iPSC های انسانی به HLC با استفاده از مولکول‌های کوچک یک استراتژی مقرون به صرفه تر است، تکنیک‌های القای مولکول های کوچک شیمیایی در آینده موضوع داغی خواهد بود. علاوه بر این، درمان WD نه تنها به بلوغ سلول‌های کبدی مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی نیاز دارد، بلکه به سلول‌های کبدی که سطوح بالاتری از ATP7B را بیان می‌کنند نیز نیاز دارد تا به سرعت توانایی دفع مس کبدی را بازیابی کند. استراتژی درمانی بهینه شامل اصلاح ژنی iPSCها یا LPCهای منشا اتولوگ، و به دنبال آن القای تمایز آزمایشگاهی به سلول‌های کبدی و پیوند مجدد به بیمار است. روش دیگر، یک رویکرد درمانی نسبتاً مقرون به صرفه شامل اصلاح ژنتیکی BMSCها از طریق بیان بیش از حد ژن ATP7B برای جبران کمبودهای بیمار است. علیرغم مطالعاتی که نشان می‌دهد بهبود موثر بیماری کبدی ناشی از WD در مدل‌های حیوانی از طریق سلول‌های کبدی مشتق شده از سلول‌های بنیادی، برای تعیین اینکه آیا سایر علائم WD قابل تسکین و بهبود هستند یا خیر، به کاوش بیشتری نیاز است.
پایان مطلب/