به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سیستم تنفسی انسان مستعد ابتلا به انواع بیماری‌ها از بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD) و فیبروز ریوی تا سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) است. امروزه بیماری‌های ریوی یکی از چالش‌های اصلی بخش مراقبت‌های بهداشتی و یکی از علل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان است. گزینه‌های درمانی فعلی اغلب بر مدیریت علائم به جای رسیدگی به علت اصلی بیماری تمرکز می‌کنند. محدودیت‌های درمان‌های مرسوم، نیاز فوری بالینی به راه‌حل‌های نوآورانه را که قادر به ترمیم بافت آسیب‌دیده ریه در سطح اساسی باشند، برجسته می‌کند. فناوری‌های سلول‌های بنیادی پرتوان در حال حاضر به بلوغ بالینی رسیده‌اند و پتانسیل بسیار زیادی برای متحول کردن چشم‌انداز پزشکی ترمیم‌کننده ریه و بازسازی دارند. در همین حال، سلول‌های بنیادی پرتوان جنینی انسان (HESCs) و انسان (hiPSCs) را می‌توان برای تمایز به انواع سلول‌های خاص ریه مانند سلول‌های اپیتلیال برونش و آلوئولار یا سلول‌های اندوتلیال ریوی متمایز کرد. این نوید بازسازی بافت آسیب دیده ریه و بازیابی عملکرد طبیعی تنفسی را دارد. در حالی که روش‌های مهندسی ژنتیک هدفمند hPSCs و تمایز سلول‌های ریه به طور قابل‌توجهی پیشرفت کرده‌اند، فناوری‌های تولید در مقیاس بالینی درجه GMP و همچنین توسعه مدل‌های حیوانی بالینی مناسب و استراتژی‌های کاربرد سلولی کمتر پیشرفته هستند. این بررسی مروری بر دیدگاه‌های فعلی در مورد درمان‌های مبتنی بر PSC برای ترمیم ریه ارائه می‌کند، پیشرفت‌های کلیدی را بررسی می‌کند و جهت‌های آینده را در این زمینه پویا پیش‌بینی می‌کند.

پاتوژنز بیماری‌های تنفسی تهدیدکننده حیات، محدودیت‌های درمانی فعلی و استراتژی‌های خاص بیماری برای درمان‌های مبتنی بر iPSC
فیبروز ریوی (PF)
PF یک بیماری ریوی بینابینی مزمن، پیشرونده و غیرقابل درمان است که با تجمع غیرطبیعی ترکیبات بافت فیبروتیک، ایجاد تخریب بافت ساختار آلوئولی و در نتیجه نارسایی تنفسی مشخص می‌شود. پاتوژنز PF شامل تأثیر متقابل استعداد ژنتیکی، عوامل محیطی، ریزآسیب‌های مکرر اپیتلیوم آلوئولی مستعد و پاسخ‌های نابهنجار التیام زخم است که با رسوب بیش از حد کلاژن مشخص می‌شود. چندین عامل خطر و محرک‌های فیبروژنیک را می‌توان برای محرک PF شناسایی کرد، مانند سیگار کشیدن، عفونت های ویروسی، تشعشع، واکنش‌های خود ایمنی، پیری، استعداد ژنتیکی و نوکسای محیطی.
بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD)
COPD با تخریب پیشرونده بافت آلوئولی و مکانیسم‌های تعمیر معیوب مشخص می‌شود که در نهایت منجر به تشکیل آمفیزم ریه می‌شود. شایع ترین علائم سرفه مزمن، خلط بیش از حد و تنگی نفس ناشی از فعالیت است. COPD به طور کلاسیک توسط دو آسیب شناسی اصلی تعریف شده است: (1) آمفیزم با تخریب پارانشیم و از بین رفتن سپتوم آلوئولی و (2) برونشیت مزمن شامل التهاب مزمن برونش.
فشار خون شریانی ریوی (PAH)
PAH یک واسکولوپاتی شریان ریوی (PA) پیچیده و چند عاملی با تغییرات ساختاری از جمله بازسازی عروق انسدادی ناشی از تکثیر بیش از حد عروق و التهاب را تشکیل می‌دهد. پاتوژنز PAH چند وجهی است و مکانیسم‌های اساسی هنوز به طور کامل مشخص نشده‌اند. انسداد جریان خون PA و در نتیجه افزایش PVR با بازسازی بعدی بطن راست و در نهایت نارسایی قلب راست پیامدهای آن است، که منجر به میانگین طول عمر 5-7 سال پس از تشخیص می‌شود.
وضعیت فعلی و محدودیت‌های فن آوری‌های سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی
فناوری‌های سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی (hPSC) هیجان بسیار زیادی را در زمینه پزشکی احیاکننده ایجاد کرده است که پتانسیل آن را دارد که انقلابی در ترمیم ریه و درمان بیماری‌های تنفسی ایجاد کند. در همین حال، بسیاری از موانع و محدودیت‌ها برای تولید مشتقات iPSC قابل استفاده بالینی قبلاً برطرف شده‌اند. iPSC های بدون تراریخته را می‌توان تحت شرایط کاملاً تعریف شده سازگار با GMP از منابع سلولی به راحتی در دسترس مانند خون و پروتکل های بسیار کارآمد برای مهندسی ژنتیک خاص سایت (و در نتیجه نسبتاً ایمن) با نوترکیبی همولوگ بر اساس نوکلئازهای مهندسی شده به دست آورد. به ویژه سیستم CRISPR/Cas9، با موفقیت ایجاد شده است.
تولید هدفمند دودمان سلولی مشتق از PSC مربوط به بیماری‌های تنفسی
بسته به بیماری، دودمان سلولی متفاوتی ممکن است برای درمان سلولی ریه مورد نیاز باشد. در حالی که در PAH، ECs و SMCs نشان دهنده سلول‌های آسیب دیده و بالقوه بیماری زا هستند، انواع مختلف سلول‌های اپیتلیال و سلول‌های بنیادی/پیش ساز اپیتلیال ساکن و همچنین ECs و SMCs به عنوان سلول‌های تنفسی بیماری زا مورد بحث قرار می‌گیرند. در حالی که سلول‌های راه‌های هوایی پروگزیمال، از جمله اپیتلیوم راه هوایی مژگانی، سلول‌های جامی، و سلول‌های پایه که امکان بازسازی این سلول‌ها را فراهم می‌کنند، به عنوان انواع سلول‌های عامل بیماری/هدف در فیبروز کیستیک و دیسپلازی مژگانی اولیه در نظر گرفته می‌شوند. به نظر می‌رسد سلول‌های اپیتلیال آلوئولی نوع II نه تنها در کمبود سورفکتانت ذاتی بلکه در فیبروز ریوی نقش تعیین کننده‌ای دارند. در نهایت، ماکروفاژها نوع سلولی مرتبط دیگری را نشان می‌دهند، به عنوان مثال، برای درمان پروتئینوز آلوئولار ریوی (PAP) یا عفونت‌های باکتریایی راه هوایی.
مدل‌های پیش بالینی برای ارزیابی سلول درمانی‌های جدید در بیماری‌های ریوی
همانطور که جستجو برای درمان‌های سلولی موثر برای بیماری‌های ریوی تشدید می‌شود، استفاده از مدل‌های حیوانی قابل اعتماد برای ارزیابی بالینی بسیار مهم است. مدل‌های مناسب باید فیزیولوژی و معماری بافت انسان را تا حد امکان منعکس کنند. به عنوان مثال، آناتومی و بافت شناسی راه‌های هوایی در جوندگان کوچک با انسان، به ویژه با توجه به توزیع سلول‌های پایه و سلول‌های باشگاهی متفاوت است. همچنین، مدل باید منعکس کننده پاتومکانیسم‌های زمینه‌ای و فنوتیپ بیماری مربوطه باشد. در نهایت، مسائل مربوط به درمان و الزامات تجربی نیز باید در نظر گرفته شوند. به عنوان مثال، حیوانات دارای نقص ایمنی باید برای امکان پیوند و بقای سلول‌های انسانی پیوند شده استفاده شوند، و اندازه حیوانات باید برای تسهیل روش‌های جراحی کافی باشد. اگر هیچ حیوانی با نقص ایمنی در دسترس نباشد، به عنوان مثال، در مورد مدل‌های موش ژنتیکی، می‌توان مشتقات PSC موش را نیز پیوند زد، که نیازمند تلاش‌های عمده برای ایجاد پروتکل‌های تمایز مناسب است که امکان تولید تعداد نسبتاً بالایی از سلول‌های به اندازه کافی خالص برای مطالعات پیوند را فراهم می‌کند. 
 چشم انداز کارآزمایی‌های بالینی
ترجمه درمان‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی پرتوان (PSC) از مطالعات پیش بالینی به کاربردهای بالینی می‌تواند نویدبخش عصر جدیدی در جستجوی درمان‌های موثر برای بیماری‌های ریوی باشد. طبق ClinicalTrials.gov، در حال حاضر تعدادی از مطالعات بالینی، خاتمه یافته، در حال انجام یا برنامه ریزی شده، وجود دارد که از سلول‌های بنیادی مزانشیمی اتولوگ یا آلوژنیک برای درمان بیماری بینابینی ریه، دیسپلازی برونکوپولمونری، COPD، سندرم دیسترس تنفسی حاد یا آسیب ناشی از ریه استفاده می کند. (به عنوان مثال، ClinicalTrials.gov NCT02594839، NCT01919827، NCT04062136، NCT03558334، NCT03601416، NCT03873506، NCT03774537، NCT0374537، NCT04505026 NCT02804945، NCT02444858). در حالی که سلول‌های بنیادی مزانشیمی ممکن است اثرات تعدیل‌کننده ایمنی یا پاراکرینی داشته باشند، مطالعات دیگر سلول‌های بنیادی ریه را برای درمان بیماری بینابینی ریه با هدف جایگزینی سلول‌های بنیادی درون‌زا که تحت تأثیر این بیماری قرار می‌گیرند، استفاده می‌کنند. به ویژه، سلول‌های راه هوایی که در کشت به سلول‌های بازال قابل گسترش تمایز زدایی شده‌اند، پیوند زده شده‌اند (مانند ClinicalTrials.gov NCT02796781، NCT02745184، NCT04262167).
برای کاربرد درمانی مشتقات عملکردی سلول‌های بنیادی پرتوان، مجموعه‌ای از چالش‌ها باید و هنوز هم باید برطرف شوند، و خطرات باید ارزیابی و به حداقل برسد. از نقطه نظر اخلاقی، نظارتی، هزینه‌ای و درمانی، لازم است که به صورت موردی تصمیم گیری شود که آیا درمان با سلول‌های آلوژنیک، مشتق شده از خطوط ECS یا iPSC موجود، یا درمان با سلول‌های اتولوگ، مشتق شده از iPSC های خود بدن، یک گزینه است.
پایان مطلب/.