به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یک مطالعه اخیر منتشر شده درنشریه روانپزشکی مولکولی، محققان اثرات ضد التهابی کتامین را در سیستم عصبی محیطی و مرکزی بررسی کردند. برای این منظور، همه مقالات مرتبط از پایگاه‌های اطلاعاتی PubMed و Web of Science به‌دست آمدند، و با مطالعات حیوانی و انسانی منتشر شده تا سپتامبر 2023 برای تجزیه و تحلیل در نظر گرفته شدند.

درمان اختلال افسردگی اساسی

اختلال افسردگی اساسی (MDD) در روانشناسی یک اختلال خلقی است که با احساس مداوم از دست دادن علاقه و غم و اندوه همراه است. به این اختلال فسردگی ماژور یا فسردگی بالینی هم گفته می‎‌شود. افسردگی ماژور بر احساس، تفکر و رفتار شما تاثیر می‌گذارد، به انواع مشکلات عاطفی و جسمی منجر می‌شود و فعالیت‌های عادی روزمره را مختل می‌کند. حتی گاهی اوقات، ممکن است باعث شود فرد زندگی را بی‌ارزش بداند. برآوردهای کنونی نشان می‌دهد که بیش از 300 میلیون نفر در سراسر جهان تحت تأثیر MDD قرار دارند که حدود 700000 نفر از آن‌ها هر سال دست به خودکشی می زنند. سطوح تغییر یافته نوروتروفین( نوروتروفین (Neurotrophin) گروهی از عوامل رشد عصب با ساختاری پروتئینی هستند. این پروتئین‌ها در رشد و متابولیسم سلول‌های زیادی دخیل هستند و نوعی سیتوکین هستند.) و اختلال در تنظیم مونوآمین هر دو مکانیسم‌هایی هستند که به تظاهرات MDD نسبت داده شده‌اند. مونوآمین‌های مرتبط با فعالیت‌های نورآدرنرژیک، سروتونرژیک و دوپامینرژیک را می‌توان از طریق عوامل دارویی خاص برای بهبود شناخت، خواب و خلق و خوی بیماران MDD تنظیم کرد. با این حال، درمان مرسوم ضد افسردگی مونوآمین تنها در 30-40 درصد از بیماران مبتلا به MDD موثر است. با توجه به مطالعه جایگزین‌های درمان متوالی برای رهایی از افسردگی (STAR*D)، تعداد قابل توجهی از بیماران MDD به درمان استاندارد پاسخ نمی‌دهند. بیمارانی که به دو داروی ضدافسردگی با دوز مناسب پاسخ نمی‌دهند، از افسردگی مقاوم به درمان (TRD) رنج می‌برند. راسمیک (R, S)-کتامین که بیشتر به عنوان کتامین شناخته می‌شود و (S)-کتامین (اسکتامین) اثرات مثبت قابل توجهی بر روی MDD نشان داده‌اند. در مقایسه با درمان‌های مرسوم، نشان داده شده است که کتامین در عرض چند ساعت اثرات ضد افسردگی دارد. بسیاری از بیماران TRD نیز به یک تزریق کتامین پاسخ مثبت داده‌اند.

مکانیسم اثر کتامین برای درمان MDD

مکانیسم‌هایی که زمینه ساز اثرات ضد افسردگی کتامین هستند با گیرنده N-متیل-D-آسپارتات (NMDA)، مسیر مواد افیونی، گیرنده α-آمینو-3-هیدروکسی-5-متیل-4-ایزوکسازول پروپیونیک اسید (AMPA) و هدف مکانیکی راپامایسین (mTOR) در ارتباط است. سلول‌های عصبی مختلف، از جمله میکروگلیا و آستروسیت‌ها، التهاب عصبی را تنظیم می‌کنند. افراد مبتلا به MDD اغلب سطوح پایین‌تری از پروتئین اسیدی فیبریلاری گلیال (GFAP) و ناقل گلوتامات-1 (GLT-1) را نشان می‌دهند. در این بیماران، تجویز حاد کتامین این سطوح را نرمال کرد و در نتیجه خلق و خوی آن‌ها را بهبود بخشید. یافته‌های تجربی in vivo همچنین نشان داده‌اند که کتامین دارای اثر مهاری در فعال‌سازی میکروگلیال ناشی از لیپوپلی‌ساکارید (LPS) است که منجر به بهبود رفتارهای افسردگی‌مانند می‌شود. مطالعات جوندگان همچنین گزارش کرده‌اند که تبدیل فاکتور رشد (TGF-β)-β، یک مولکول ضد التهابی که فعال‌سازی بیش از حد میکروگلیال را مهار می‌کند، با اثرات ضد افسردگی افتراقی انانتیومرهای کتامین مرتبط است. مدل‌های موشی نشان داده‌اند که (R)-کتامین، و نه (S)-کتامین، کاهش ناشی از استرس در بیان Tgfb1 و گیرنده‌های آن Tgfbr1 و Tgfbr2 را کاهش می‌دهد. با این وجود، تحقیقات بیشتری برای روشن شدن مکانیسم‌های مبتنی بر میکروگلیا در زمینه اثرات ضد افسردگی کتامین مورد نیاز است. بیماران مبتلا به MDD سطوح بالاتری از اینترلوکین 6 (IL-6) و فاکتور نکروز تومور⍺ (TNF-⍺) نسبت به افراد غیر افسرده نشان می‌دهند. یک مطالعه روی جوندگان نشان داد که تجویز کتامین این سطوح را عادی می‌کند و علائم MDD را بهبود می‌بخشد. سطوح بالاتری از فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ (GM-CSF) در بیماران مبتلا به MDD مشاهده شده است. تجویز 5/0 میلی گرم/کیلوگرم انفوزیون کتامین به مدت دوازده روز منجر به بهبود علامتی شد که با کاهش قابل توجه GM-CSF همراه بود.

کتامین و پاسخ ایمنی

اثرات ضد افسردگی کتامین با سیستم کمپلمان مرتبط است که جزء حیاتی شکل پذیری سیناپسی است. سیستم کمپلمان مجموعه‌ای از پروتئین‌های دفاعی، پروتئین‌های تنظیمی و گیرنده غشایی سلول‌های ایمنی است که شامل 30 پروتئین است که در مسیرهای کلاسیک، متناوب و لکتین دخیل هستند، که همگی در برش C3، یک جزء اصلی مکمل، همگرا می‌شوند. پروتئین‌های مکمل نقش مهمی ‌در تنظیم تکثیر سلولی، بلوغ و پاسخگویی دارند. فعال شدن سیستم کمپلمان منجر به آزاد شدن مولکول‌های کمپلمان و ایمنی می‌شود که با پاسخ‌های التهابی مرتبط هستند. در اختلال دوقطبی افزایش سطوح مکمل سرمی C3a و C5a مشاهده شده است. به طور مشابه، غلظت بالایی از سطوح سرمی C1q در بیماران مبتلا به MDD یافت می‌شود. یک آزمایش in vivo با موش‌های حذفی گیرنده C5a نقش محافظت کننده عصبی C5a را در برابر آپوپتوز ناشی از سمیت تحریک گلوتامات از طریق افزایش بیان و تنظیم زیرواحد 2 گیرنده گلوتامات (GluR2) برجسته کرد. مدولاسیون گلوتاماترژیک به عنوان یک اشتراک مکانیکی بین سیستم کمپلمان و کتامین ایجاد شده است. کتامین همچنین mTORC1 را با تحریک فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز (BDNF) ( فاکتور نورون‌زایی مشتق‌شده از مغز (Brain-Derived Neurotrophic Factor) پروتئینی از خانواده نوروتروفین‌هاست که سبب رشد و توسعه سیستم عصبی مرکزی و محیطی می‌شود. همچنین سبب راه اندازی سیناپس‌های عصبی و برقراری ارتباطات نورونی نیز می‌شود.)، گیرنده تروپومیوزین کینازB (TrkB) (گیرنده تیروزین کیناز B زیرمجموعه‌ای از گیرنده‌های سلولی تیروزین کینازی است که بر سطح سلول‌ها یافت می‌شود. گیرنده تیروزین کیناز B دارای میل ترکیبی زیادی برای اغلب نوروتروفین ها به خصوص فاکتور نورون زایی مشتق از مغز می‌باشد.) و گیرنده‌های NMDA (گیرنده‌های NMDA نوعی کانال یونی دریچه-لیگاندی هستند که اجازه عبور پیام‌های عصبی بین نورون‌ها در مغز و نخاع را می‌دهند. برای عبور پیام‌های عصبی دریچه‌های این کانال‌ها باید باز باشد و این کار به وسیله اتصال گلایسین و گلوتامات به گیرنده‌ها اتفاق می‌افتد.) فعال می‌کند. علاوه بر این، گیرنده لیگاند-C3a C3a در سلول‌های CD4 + T منجر به فعال‌سازی mTOR می‌شود که روشن است و برای بقای سلول ضروری است. فعال سازی Complement-mTOR همچنین بسیاری از مسیرهای استرس و متابولیک مانند ترشح سیتوکین، فسفوریلاسیون اکسیداتیو و فعال سازی التهاب را تعدیل می‌کند.

نتیجه گیری

مطالعه حاضر ارتباط بالقوه بین سیستم کمپلمان و اثرات ضد افسردگی کتامین را نشان داد. با این وجود، مطالعات بیشتری برای بهبود نتایج درمان MDD با استفاده از کتامین مورد نیاز است.

پایان مطلب./