به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تومورهای بدخیم اغلب یک محیط سرکوب‌کننده سیستم ایمنی ایجاد می‌کنند که آن‌ها را در برابر درمان‌های ایمنی استاندارد مقاوم می‌کند.  STAT3به عنوان مبدل سیگنال و فعال‌کننده رونویسی، یک عامل کلیدی در این فرآیند است. با توجه به دشواری هدف قرار دادن STAT3 با داروهای سنتی، محققان با استفاده از RNA مداخله‌گر (RNAi)، mRNA آن را در سلول‌های ایمنیِ اطراف تومور هدف قرار دادند. خاموشــی ژن ها با استفاده از RNAi ، اخیــرا بــه عنــوان یــك تکنیك آزمایشــگاهی موفــق در تعییــن عملکرد و كنتــرل بیان ژن‌هــا به كار مــی‌رود و طیــف وســیعی از كاربردهــا را در بیولــوژی یك RNAi مولکولــی و ژن درمانــی فراهم كرده اســت.

درمان‌های تداخل(RNAi)

روش تداخل RNA یا RNAi بهترین روش خاموش کردن ژن‌ها در سطح ترانس کریپتومی شناخته شده است, سرطان‌ها و بیماری‌های ژنتیکی اهداف مهمی برای توسعه روش‌های درمانی مبتنی بر RNAi به شمار می روند. برای حل مشکل خاموشی موقتی سیستم های siRNA, RNA های سنجاق سری یا shRNAها ابداع شدند و نسل جدید shRNAها به نام shRNAmir است. سازه خاموش گر با ساختار شبه سنجاق سری (shRNAmir) microRNA , رفتاری مشابه یک microRNA طبیعی را درون سلول تقلید می کند. درمان‌های تداخل RNA  (RNAi)با چندین داروی تأثیرگذار در بازار و تعداد زیادی دیگر در آزمایش‌های بالینی در مراحل پایانی، به دوران رسیده‌اند. RNA مداخله گر کوچک (siRNA) با کمپلکس خاموش کننده القا شده با RNA (RISC) موجود در هر سلول یوکاریوتی ترکیب می‌شود تا فعالیت اندونوکلئاز را واسطه کند. اکثر محصولات دارویی siRNA که در حال حاضر به بازار عرضه می‌شوند، سلول‌های کبدی را با یک الیگونوکلئوتید RNA دو رشته ای تثبیت شده به N-استیل گالاکتوزامین هدف قرار می‌دهند. ایمونوتراپی اخیراً به عنوان یک شکل جذاب برای درمان سرطان پدیدار شده است زیرا سیستم ایمنی بدن می تواند تومورها را بدون آسیب رساندن به بافت طبیعی ریشه کن کند. با این حال، پاسخ‌های ایمنی طبیعی معمولاً برای کنترل پیشرفت سرطان کافی نیستند و نیاز به تقویت با واکسن دارند. بنابراین فناوری تداخل RNA (RNAi) اخیراً به عنوان یک روش قوی و خاص برای خاموش کردن ژن ظاهر شده است و ممکن است برای تنظیم بیان پروتئین‌های کلیدی در DCها برای تقویت ایمنی خاص تومور استفاده شود. این پدیده بسیار اختصاصی ژن برای اولین بار در اواخر دهه 1980 مشاهده شد و از آن زمان مکانیسم عمل آن بهتر شناخته شده است.

مکانیسم عملکرد RNAi

تداخل RNA  يا به اختصار RNAi فرايند حفظ شده اي طي تكامل موجودات زنده به شمار رفته كه به منظور كنترل بيان ژن پس از رونويسي بكار گرفته می‌شود. اين مكانيسم به صورت طبيعي دراكثر سلول‌هاي يوكاريوتي مختلف شناسايي شده است. اين پديده RNA هاي دو رشته اي طويل با تبديل به قطعاتي از RNA هاي كوچك دو رشته اي به نام RNA تداخلي كوچك (siRNA) توسط نوكلئاز ويژه اي به نام دايسر آغاز مي‌شود كه پس از تركيب با يك مجموعه پروتئيني خاموشگر القاء شده توسط RNA به نام RNA-induced silencing complex ((RISC به ريبونوكلئاز فعالي تبديل شده كه قادر به شناسايي و برش و حذف RNA رونوشت (mRNA) هدف مي‌باشد. به نظر مي‌رسد اين عمل در موجوداتي مثل تريپانوزوم و گياهان در جهت حفاظت از ژنوم باشد. مطالعات اخير حاكي از وجود پديده مشابهي در سلول‌هاي پستانداران مي‌باشد. اخيراً با ايجاد مولكول‌هاي ساختگي siRNA و بيان آن توسط ناقل‌هاي مناسب راه تازه اي براي كنترل بيان ژن‌ها و نيز درمان سرطان‌ها و مبارزه با آلودگي‌هاي ويروسي و ژن درماني به روي بشر گشوده شده است. كه مي‌تواند جايگزين روش‌هاي آنتي سنس و حذف ژني گردد.

سرکوب سیستم ایمنی و سرطان

 سرطان یکی از بالاترین نیازهای پزشکی برآورده نشده و بزرگترین چالش‌های درمانی در کلینیک است. در حالی که برخی از درمان‌های هدفمند انتقال سیگنال را در سلول‌های تومور پارانشیمی مسدود می‌کنند، سرطان‌شناسی پزشکی عمدتاً اخیراً بر روی درمان‌هایی متمرکز شده است که سلول‌های ایمنی مرتبط با تومور را تعدیل می‌کنند. بنابراین با توجه به اینکه سرطان یکی از مهم ترین عوامل تهدید کننده سلامت محسوب می‌شود. توسعه روش‌های درمانی مبتنی بر فرایند های RNA های تداخل گر (RNAi) نتایج قابل قبولی را به دنبال داشته است در افراد سالم، سلول‌های میلوئید نابالغ مشتق شده از اجداد مغز استخوان به گرانولوسیت‌های بالغ، ماکروفاژها، یا سلول‌های دندریتیک (DCs) تمایز می‌یابند و بخشی از سیستم ایمنی ذاتی می‌شوند. در شرایط پاتولوژیک از جمله سرطان، وجود یک مانع جزئی در تمایز سلول‌های میلوئید بالغ منجر به گسترش سلول‌های میلوئید نابالغ در ریزمحیط تومور (TME) و غدد لنفاوی تخلیه‌کننده تومور (TDLN) می‌شود. این مشکل منجر به ایجاد جمعیت سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید گرانولوسیتی و مونوسیتی (G-MDSCs و M-MDSCs) می‌شود که دارای خواص سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، از جمله مهار پاسخ‌های ضد تومور سلول T و NK هستند. علاوه سایر جمعیت‌های لکوسیت مرتبط با تومور، از جمله سلول‌های T تنظیمی (Tregs)، عملکردهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی را از طریق مکانیسم‌های مختلف نشان می‌دهند.

نتایج کسب شده در مطالعه

از آنجایی که هدف قرار دادن پروتئین STAT3 با استفاده از روش‌های دارویی مرسوم چالش برانگیز بوده است، ما امکان استفاده از عوامل تداخل RNA (RNAi) تحویل سیستمیک برای خاموش کردن mRNA آن مستقیماً در سلول‌های ایمنی مرتبط با تومور را بررسی کردیم. در مدل‌های تومور جوندگان پیش‌بالینی، RNA‌های مداخله‌گر کوچک استیله (siRNA) تثبیت‌شده شیمیایی، mRNA‌های Stat3 را در چندین نوع سلول مرتبط خاموش کردند، سطوح پروتئین STAT3 را کاهش دادند و نفوذ سلول‌های T سیتوتوکسیک را افزایش دادند. در مدل موش سرطان پانکراس مقاوم به CPI، خاموش کردن Stat3 با واسطه RNAi منجر به مهار رشد تومور شد که در ترکیب با CPIها بیشتر شد. برای نشان دادن بیشتر کاربرد RNAi برای ایمونوتراپی سرطان، از این فناوری برای خاموش کردن Cd274 استفاده شد، ژنی که پروتئین نقطه بازرسی ایمنی برنامه ریزی شده مرگ لیگاند 1 (PD-L1) را کد می کند. جالب توجه است که خاموش کردن Cd274 در مدل‌های توموری که به درمان آنتی‌بادی PD-L1 مقاوم هستند، مؤثر بود. این داده‌ها نشان‌دهنده اولین نمایش تحویل سیستمیک عوامل RNAi به TME هستند و استفاده از این فناوری را برای کاربردهای ایمونوآنکولوژی پیشنهاد می‌کنند.

پایان مطلب/.