به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ویروس نقص ایمنی انسانی-1 (HIV-1) سیستم عصبی مرکزی (CNS) را آلوده می‌کند و باعث ایجاد اختلالات عصبی-شناختی مرتبط با HIV (HAND) در حدود نیمی از جمعیتی که با این ویروس زندگی می‌کنند، علی‌رغم درمان ترکیبی ضد رتروویروسی (cART) می‌باشد. HIV-1 سیستم ایمنی ذاتی را فعال می‌کند، از جمله سبب تولید اینترفرون های نوع 1 (IFNs) α و β می‌شود. طبق گزارش سازمان بهداشت جهانی (WHO) تا سال 2021، 38.4 میلیون نفر در سراسر جهان با ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) زندگی می‌کنند. تقریباً 50 درصد از افراد مبتلا به HIV در درمان ترکیبی ضد رتروویروسی به اختلال عصبی-شناختی مرتبط با HIV (HAND) مبتلا می‌شوند. به طور علامتی، این اختلال به صورت اختلال شناختی، اختلال عملکرد حرکتی و اختلالات گفتاری ظاهر می‌شود. در حالی که از نظر نوروپاتولوژیک، با دژنراسیون سیناپسی و فعال‌سازی سلول‌های گلیال تعریف می‌شود. علی‌رغم چندین دهه تحقیق، مکانیسم‌های سلولی و مولکولی درگیر در پاتوژنز HAND تنها تا حدی شناخته شده است و هیچ درمان خاصی در دسترس نیست.

مدل موشی neuroHIV

یکی از مدل‌های آسیب مغزی ناشی از عفونت HIV یک موش تراریخته HIVgp120 (HIVgp120tg) است که پروتئین پوششی gp120 ویروسی را تحت کنترل پروموتر پروتئین اسیدی فیبریل گلیال (GFAP) در آستروسیت‌ها بیان می‌کند. این مدل ویژگی‌های نوروپاتولوژیک کلیدی مشاهده شده در بیماران NeuroHIV انسانی، یعنی بیماران مبتلا به انسفالیت HIV، از جمله آسیب عصبی، آستروسیتوز، میکروگلیوز، را نشان می‌دهد.

یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی دانشمندان زیست پزشکی در دانشگاه کالیفرنیا، با استفاده از یک مدل موشی از neuroHIV، اثرات اینترفرون-β (IFNβ) را مطالعه کردند، پروتئین کوچکی که در سیگنال‌دهی سلولی نقش دارد و در مکانیسم دفاعی طبیعی بدن در برابر ویروس‌ها نقش دارد. محققان دریافتند که سطوح بالاتر یا پایین‌تر از حد طبیعی IFNβ بر روی مغز به شکلی وابسته به جنسیت تأثیر می‌گذارد. برخی تغییرات فقط در زنان و برخی دیگر فقط در مردان رخ می‌دهد. استاد علوم زیست پزشکی در دانشکده پزشکی که این مطالعه را رهبری کرد، توضیح داد که وقتی سطح IFNβ ناشی از عفونت، بالا می‌رود، مغز زنان و مردان محافظت می‌شود. او گفت که اگر تولید IFNβ در پاسخ به عفونت وجود نداشته باشد یا خیلی کم باشد، HIV می‌تواند عملکرد مغز را هم در زنان و هم در مردان به خطر بیاندازد. با این حال، IFNβ سایر عملکردهای سلولی و مغزی را نیز کنترل می‌کند. اگر IFNβ وجود نداشته باشد، زنان کاهش اتصالات سلول‌های عصبی به نام دندریت را در قشر مغز نشان می‌دهند، در حالی که در مردان پایانه‌های پیش سیناپسی، نوع دیگری از اتصال سلول‌های عصبی، در هیپوکامپ کاهش یافته است. دندریت‌ها ساختارهای بسیار شاخه‌ای هستند که سطح پذیرای نورون‌ها را افزایش می‌دهند. طبق گفته محققان، به طور متناقض، در هیپوکامپ زنان و مردان، آسیب به پایانه‌های پیش سیناپسی توسط HIV زمانی که IFNβ وجود ندارد کاهش می‌یابد، اما کاهش آسیب در مردان بارزتر است. این کار به درک دانشمندان در مورد اینکه چگونه ایمنی ذاتی بر مغز در طول عفونت مزمن HIV تأثیر می‌گذارد، می‌افزاید. تاکنون مشخص نبود که سطوح طبیعی IFNβ برای عملکرد طبیعی حافظه مورد نیاز است و عدم وجود IFNβ تولید اجزای سلول عصبی را به شکلی وابسته به جنسیت تغییر می‌دهد. این یافته‌ها قابل توجه هستند زیرا مدل موش neuroHIV که محققان از آن استفاده کردند ویژگی‌های کلیدی آسیب مغزی و عملکرد ضعیف، مانند اختلال حافظه، با افراد مبتلا به عفونت HIV یا PLWH را به اشتراک می‌گذارد.

نقش IFNβ

تقریبا تمام سلول‌های بدن می‌توانند IFNβ تولید کنند.   IFNβ تولید فاکتورهای التهابی در عصبی HIV را تنظیم می‌کند و دو اثر عمده دارد: (الف) وضعیت یک سلول آلوده به ویروس را از طبیعی به ضد ویروسی تغییر می‌دهد و سلول‌ها را حتی برای ویروس، محیطی بازدارنده کرده و یا به طور کامل تولید ویروس را متوقف می‌کند، و (ب) IFNβ از سلول‌های آلوده و همچنین سلول‌های تخصصی آزاد می‌شود که با سنجش سلول‌های آلوده می‌توانند سلول‌های مجاور و کل بدن را از عفونت ویروسی آگاه کنند. به این ترتیب سلول‌های مجاور برای مقاومت در برابر عفونت‌های ویروسی سازگار می‌شوند. برخی از آنها همچنین عوامل ضد ویروسی اضافی و ترکیبی از عوامل دیگر را آزاد می‌کنند که می‌توانند التهاب را تحریک یا محدود کنند، مانند سیتوکین‌هایی به نام CCL3، CCL4 و CCL5. این تیم تحقیقاتی توسط تلاقی این مدل با موش‌هایی که فاقد IFNβ بودند، یک نوع جدید از یک مدل موش تراریخته ایجاد شده از neuroHIV را تولید کردند. سپس این تیم عملکرد حافظه و بافت مغز موش‌های تراریخته را برای آسیب‌هایی که معمولاً در neuroHIV رخ می‌دهد، تجزیه و تحلیل کردند. به گفته محققان، اچ آی وی و برخی ویروس‌های دیگر مکانیسم‌هایی را برای کاهش یا حتی جلوگیری از تولید سطوح بیش از حد طبیعی IFNβ ایجاد کرده‌اند. محققان اطلاعات کمی در مورد نقش IFNβ در مغز انسان به جز اینکه می‌تواند التهاب را کاهش دهد، در اختیار دارند. این دلیل اصلی استفاده از IFNβ برای درمان ام اس، یک بیماری خودایمنی است که بیش از 2.8 میلیون نفر در سراسر جهان را تحت تاثیر قرار می‌دهد. تقریباً هیچ اطلاعاتی در مورد اینکه چه مقدار IFNβ در مغز PLWH وجود دارد و در آنجا چه می‌کند وجود ندارد. این مطالعه بر اهمیت داشتن سطوح نرمال IFNβ در هنگام عدم عفونت ویروسی و داشتن سطوح به اندازه کافی بالای IFNβ در موارد عصبی HIV یا سایر عفونت‌های ویروسی تاکید می‌کند. پاسخ‌های ضد ویروسی بسیاری در بدن که در عفونت HIV مشاهده می‌شود، مختص HIV نیست، بلکه در سایر عفونت‌های ویروسی نیز رخ می‌دهد. اما برخلاف اکثر عفونت‌های ویروسی دیگر، بدن نمی‌تواند از شر HIV خلاص شود، که این امر اثربخشی پاسخ طبیعی IFNβ را کاهش می‌دهد.

مطالعه مرتبط دوم

این مطالعه جنبه مهم دیگری را به درک ما از چگونگی تأثیر ایمنی ذاتی و مکانیسم التهابی بر مغز در طول عفونت مزمن HIV اضافه می‌کند. این مطالعه نشان می‌دهد که HIV دست نخورده و پروتئین پوششی ویروسی آن gp120 هر کدام باعث می‌شوند که ماکروفاژها، نوعی گلبول سفید خون، سیستینیل لوکوترین یا CysLT را آزاد کنند که واسطه‌های پیش‌التهابی هستند. این مطالعه برای اولین بار نشان می‌دهد که CysLTها اجزای حیاتی سمیت عصبی ماکروفاژها هستند که توسط HIV-1 که رایج‌ترین نوع از دو نوع اصلی HIV است، ایجاد می‌شوند. ارزش بالقوه این تحقیقات نشان داد که یک داروی آسم تایید شده توسط سازمان غذا و دارو، که گیرنده اصلی CysLTs را مهار می‌کند، از سمیت عصبی ناشی از HIV نیز جلوگیری می‌کند.

پایان مطلب./