به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمان کارسینوم سلول کلیوی (RCC) در دهه گذشته به طور چشمگیری بهبود یافته است و از درمان با دوز بالا سیتوکین در ترکیب با برداشتن جراحی تومورها به درمان هدفمند، ایمونوتراپی و درمان‌های ترکیبی تغییر کرده است. با این حال، درمان، به ویژه برای بیماری در مراحل پیشرفته، نادر است. سلول درمانی به عنوان یک "داروی زنده" به درمان‌های بدخیمی خونی با نرخ پاسخ بالا دست یافته است و تلاش‌های تحقیقاتی قابل توجهی برای تسهیل وارد کردن آن به تومورهای جامد انجام شده است. در اینجا، محققان درمان‌های سلولی برای RCC را با تمرکز بر پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژنیک، سلول‌های T اصلاح شده با ژن گیرنده سلول T، سلول‌های T گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR)، سلول‌های کشنده طبیعی CAR (NK)، کشنده فعال شده با لنفوکین (LAK) بررسی کردند. 

کاربردهای پیش بالینی و بالینی درمان‌های سلولی سازگار برای RCC: دانش و دیدگاه‌های اکتسابی
پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژنیک
پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژنیک (HSC) به نام allo-HSCT، در برابر RCC اولیه و متاستاتیک به دلیل اثر پیوند ایمنی در مقابل تومور (GvT) موفق بوده است. با این حال، بیماری پیوند در مقابل میزبان (GvHD) کاربرد آن را به چالش می‌کشد. محققان مطالعه بالینی در مورد پیوند HSC برای بیماران RCC را خلاصه کردند که نرخ پاسخ را از 0 تا 71٪ نشان می‌دهد. در نیمی از بیماران، GvHD حاد و مزمن وجود داشت، با مرگ و میر مرتبط با پیوند در 0-33٪ بیماران مشاهده شد. این دو رویداد پس از پیوند، GvT و GvHD، "دو روی یک سکه" در نظر گرفته می‌شوند.
انواع گیرنده اینترلوکین 2 (IL-2) و IL-2 در درمان‌های سلولی سازگار
علیرغم اهمیت IL-2 در برابر سرطان متاستاتیک، این سیتوکین دارای محدودیت‌های مختلفی از جمله اثر دوگانه آن بر روی سلول‌های T تنظیمی (Tregs) و سلول‌های T موثر است. IL-2 می‌تواند باعث گسترش CD4+ CD25+ Foxp3+ Treg شود، به‌ویژه در جمعیت ICOS+  سرکوبگر سیستم ایمنی. در سال 2021، محققان یک جفت IL-2/IL-2R متعامد را مهندسی کردند که با همتایان نوع وحشی خود واکنش متقابل ندارند تا به طور خاص سلول‌های T منتقل شده را فعال کنند. این روش فقط hIL-2Rβ را روی سلول‌های T پذیرنده فعال می‌کند اما hIL-2Rα (CD25) را فعال نمی‌کند و از تمایز سلول‌های T به Tregs جلوگیری می‌کند، بنابراین عوارض مرتبط با درمان معمولی IL-2 را بهبود می‌بخشد. چندین پروتئین فیوژن IL-2 و انواع آن در آزمایشات پیش بالینی و بالینی امیدوار کننده قابل توجهی هستند. PD-1-IL-2v، یک ایمونوسیتوکین جدید که به PD-1 و IL-2Rβγ در سیس متصل می‌شود، توانایی تمایز سلول‌های PD-1+ T سلولی 1 (TCF-1)+  سلول‌های CD8+ T بنیادی را بازیابی می‌کند، که برای موفقیت ایمنی درمانی مبتنی بر محاصره PD-1 حیاتی هستند.

سلول‌های T اصلاح شده با ژن گیرنده سلول T
سلول‌های T مهندسی شده با گیرنده سلول T که آنتی ژن تومور 5T4 را هدف قرار می‌دهند
گلیکوپروتئین تروفوبلاست (TPBG، 5T4) یک آنتی ژن به شدت N-گلیکوزیله، عضوی از خانواده پروتئین‌های حاوی تکرارهای غنی از لوسین (LRRs) است. شیوع بالای این پروتئین در تروفوبلاست‌های انسانی و در بسیاری از سرطان‌های اولیه و متاستاتیک دیده می‌شود و بیان آن در بافت‌های سیستمیک بزرگسالان محدود شده است. بیان بیش از حد 5T4 در بدخیمی‌های تخمدان، معده، پانکراس، کلیه و کولورکتال با پیش آگهی ضعیف و کاهش OS بیماران همراه است. محققان همچنین 5T4 مثبت را در سه رده سلولی RCC (2220R، 2245R و 2246R) و 20 نمونه بیمار RCC نشان داده‌اند.
گیرنده کایمریک PD-1:28
یکی از موانع اصلی دستیابی به یک پاسخ ضد توموری بادوام با درمان با واسطه سلول T، فرسودگی/غیرفعال شدن سلول‌های T به دلیل عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی در ریزمحیط تومور (TME) است. راه‌حل‌های متعددی برای این مشکل پیشنهاد و اجرا شده است، از جمله ساخت سلول‌های CAR-T با بارهای مختلف برای جلوگیری یا بازگرداندن فرسودگی سلول‌های T. یک گیرنده سوئیچ کایمریک (CSR) یک دامنه اتصال لیگاند را با یک دامنه سیگنالینگ جایگزین ترکیب می‌کند. چندین سازه از این دست برای تقویت و تغییر مسیرهای سیگنالینگ در سلول درمانی (ACT) استفاده شده است. PD-1:28 CSR تلفیقی از حوزه خارج سلولی PD-1 و دامنه سیگنال دهی گیرنده همزمان CD28 است. در TMEهای بسیار سرکوبگر سیستم ایمنی، فعال سازی از طریق دامنه تحریکی نشان داده شده است که از فرسودگی سلول T جلوگیری می‌کند و گسترش را بهبود می‌بخشد. در عین حال، مسدود کردن سیگنال‌های ایست بازرسی ایمنی مانند تعامل PD-1/PD-L1 برای جلوگیری از غیرفعال شدن سلول‌های T و بازیابی عملکرد مؤثر بسیار مهم است.
سلول‌های T گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR)
CARها گیرنده‌های مهندسی شده ژنتیکی هستند که علیه یک یا چند آنتی ژن طراحی شده و بر روی سلول‌های ایمنی بیان می‌شوند. دامنه خارج سلولی آن‌ها معمولاً یک scFv است که قادر به اتصال خاص آنتی ژن‌هایی است که در سطح سلول‌های تومور بیش از حد بیان می‌شوند، که به یک دامنه لولا (مانند CD8، CD28، IgG1، یا IgG4) و یک دامنه گذرنده (مانند CD28، 4-1BB یا) مرتبط است. درمان با سلول‌های CAR-T منجر به پیشرفت‌های قابل توجهی در ایمونوتراپی سلول‌های سرطانی شده است که با پیشرفت‌های اخیر برای درمان‌های تومور جامد، از جمله RCC منجر به موفقیت بزرگ در درمان بدخیمی‌های هماتولوژیک شده است.
درس‌های آموخته شده از اولین درمان با سلول‌های CAR-T (G250)
کربنیک انیدرازها (CAs) متالوآنزیم‌هایی هستند که هیدراتاسیون برگشت پذیر دی اکسید کربن به یون‌های بی کربنات و هیدروژن را کاتالیز می‌کنند و pH قسمت‌های مختلف بدن را کنترل می‌کنند. CAIX یک ایزوفرم CA است که در شرایط هیپوکسیک بیش از حد بیان می‌شود و در اکثر موارد رایج ترین نوع RCC، ccRCC، به دلیل جهش در ژن VHL بیان می‌شود، CAIX به عنوان نشانگر زیستی ccRCC استفاده می‌شود و نشان داده شده است که دارای آن است. اولین سلول‌های ضد CAIX CAR-T که از نظر بالینی برای درمان ccRCC متاستاتیک آزمایش شدند CD4TM-γ بودند که نسل اول CAR مبتنی بر آنتی‌بادی مونوکلونال موش (mAb) G250 را بیان می‌کردند که در دوزهای متوالی بالا در ترکیب با IL-2 استفاده می‌شد. بیماران پیشرفت بیماری را نشان دادند و سمیت کبدی به یک حمله خاص scFv CAIX G250 علیه سلول‌های اپیتلیال مجرای صفراوی نسبت داده شد. در این بررسی، تاریخچه سلول‌درمانی برای RCC را محققان بررسی کردند و پیشرفت‌ها و دیدگاه‌هایی را ارائه کردند که سناریوی امیدوارکننده‌ای را برای استفاده از سلول‌درمانی برای درمان RCC توصیف می‌کند. با این حال، برای ایجاد عملکرد ایمن تر و مؤثرتر این درمان‌ها، باید بر چندین چالش غلبه کرد.
CAIX اخیراً به عنوان یک هدف هیجان‌انگیز برای سلول درمانی RCC، عمدتاً زمانی که سلول‌های CAR-T مورد استفاده قرار می‌گرفت، دوباره متولد شده است. مطالعات بالینی in vitro و in vivo محققان با استفاده از موش‌های انسانی دارای RCC انسانی از نقطه نظر اثربخشی ضد تومور و حداقل عوارض جانبی خارج از تومور بر روی هدف تشویق‌کننده بوده است. علاوه بر CAIX، آنتی ژن انکوفتال 5T4 (با بیان بیش از حد در بیش از 75 درصد از نمونه‌های بیماران RCC) و CD70 (در حدود 40 درصد از بیماران RCC بیان شده است)، اهداف مرتبطی هستند که باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرند. 
پایان مطلب/.