مقدمه

به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مدولوبلاستوما متداول‌ترین نوع ابتدایی سرطان مغز در کودکان است. از ناحیه‌ای از مغز که به طرف عقب و پایین ، در بستر جمجمه، در مخچه یا حفره خلفی است، سرچشمه می‌گیرد. مغز به دو قسمت اصلی تقسیم شده است، بخش بزرگتر مخ در بالا و بخش کوچکتر مخچه در پایین به سمت عقب است. آنها توسط غشایی که تنتور چادرینه مخچه نامیده می‌شود از هم جدا می‌شوند . بنابراین تومورهایی که از مخچه یا ناحیه اطراف آن در پایین تنتور سرچشمه می گیرند، زیربنایی ( تومورهایی که در زیر پرده تنتوریال قرار گرفته باشند) نامیده می‌شوند. از جنبه تاریخی مدولوبلاستوما به عنوان یک تومور نوروکتودرمال اولیه (PNET) طبقه بندی می‌شود ، اما اکنون اشکار شده است که مدولوبلاستوما از PNET‌های فوق تشکیل است (تومور‌های روی پرده تنتوریال) و آنها دیگر موجوداتی یکسان و مشابه به حساب نمی‌آیند. مدولوبلاستوما به چهار گروه مولکولی تقسیم می‌شود که گروه 3 بدترین پیش آگهی را دارد. دانشمندان در بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود با مطالعه EP300 و CBP، پروتئین های حیاتی در سلول‌های مدولوبلاستوما گروه 3، راهی برای تقویت فعالیت ضد تومور با هدف قرار دادن بخش خاصی از این پروتئین ها طراحی کرده‌اند. این رویکرد هدفمند به طور قابل توجهی رشد سلول‌های سرطانی را کاهش داد.

تحقیقات قبلی توسط دانشمندان سنت جود و دیگران، مدولوبلاستوما را به چهار گروه مولکولی مجزا طبقه بندی کرده است: WNT و SHH - که توسط جهش‌های ژنتیکی همنام آنها هدایت می شود. گروه 3 و گروه 4. تجزیه و تحلیل گذشته نگر نشان داده است که تومورهای WNT با 95٪ بقای پنج ساله مرتبط هستند. تومورهای SHH و گروه 4 با تقریباً 75٪ بقای پنج ساله مرتبط هستند و میزان بقا برای گروه 3 تنها 60٪ است. تقریباً یک سوم همه بیماران مبتلا به مدولوبلاستوما عود می‌کنند، اما میزان عود بر اساس عواملی مانند سن بیمار و نوع درمانی که دریافت می‌کنند متفاوت است. دانشمندان اغلب از نظر دارویی حوزه ها یا مناطق خاصی از پروتئین‌های تومور را هدف قرار می‌دهند تا از رشد سلول های سرطانی جلوگیری کنند. EP300 و CBP پروتئین های بسیار مشابهی هستند که رشد سلول‌های سرطانی و در نتیجه پیشرفت تومور را هدایت می‌کنند و آنها را به اهداف جذابی برای درمان تبدیل می‌کنند. سرپرست دپارتمان انکولوژی افزود: EP300/CBP حوزه‌های مختلفی دارد که دارای مولکول‌های کوچکی هستند که به آنها متصل می‌شوند و می‌توانند عملکرد آنها را مختل کنند. ما می‌خواستیم بفهمیم که آیا هدف‌گیری این پروتئین‌ها به روش‌های خاص مؤثرتر است یا خیر. دیدیم که اختلال در حوزه‌های فردی در نحوه تأثیرگذاری بر سلول‌های سرطانی یکسان نیست.

هدف قرار دادن دو بخش مختلف از یک پروتئین

محققان بازدارنده‌هایی را شناسایی کردند که می‌توانند با هر یک از دو ناحیه خاص EP300/CBP تعامل داشته باشند: دامنه هیستون استیل ترانسفراز (HAT) و برمودومین. این تیم با استفاده از غربالگری مبتنی بر رده سلولی با کارایی بالا، این مهارکننده‌های خاص منطقه را در بیش از 400 رده سلول سرطانی مختلف آزمایش کردند. آنها دریافتند که مهار برومودومین با ترکیبی به نام اینوبرودیب در کشتن سلول های مدولوبلاستوما گروه 3 موثرتر از هدف قرار دادن دامنه HAT است. نوها شندی، نویسنده اول، دکترای انکولوژی سنت جود، می گوید: اثرات هدف‌گیری برومدامین EP300/CBP عمیق است و باعث غیرفعال شدن شبکه‌ای از ژن‌هایی می‌شود که سلول‌های مدولوبلاستوما گروه 3 به شدت به آن نیاز دارند تا زنده بمانند. به HAT و نواحی برومودومین EP300/CBP به عنوان دو کلید نور در یک اتاق فکر کنید که نورهای مختلف را کنترل می کنند. اکنون، داروها را به عنوان قادر به روشن و خاموش کردن این کلیدها در نظر بگیرید. خاموش کردن نور بالای سر با خاموش کردن لامپ متفاوت است، اما هر کدام باعث کم‌نور شدن اتاق می‌شوند. به طور مشابه، هنگامی که داروها به دو ناحیه EP300/CBP متصل می‌شوند، فعالیت این مناطق را تغییر می‌دهند و بر روشنایی فرآیندهای سلولی مختلف که توسط این پروتئین‌ها تنظیم می‌شوند، تأثیر می‌گذارند. محققان دریافتند که استفاده از اینوبرودیب برای مختل کردن فعالیت ناحیه برومودومین در سلول های مدولوبلاستوما گروه 3 به ویژه در کاهش رشد سلول‌های تومور موثر است. مهار برومودومین باعث کاهش روشنایی شد و در نتیجه ژن‌های محرک تومور مدولوبلاستوما گروه 3 را غیرفعال کرد و یک مزیت درمانی بالقوه را ارائه داد. دوربین خاطرنشان کرد: ما در این تومور مغزی تهاجمی اطفال هدف جدیدی پیدا کردیم که قابل درمان است و در حال مطالعه برای کمک به بیماران هستیم.

افزایش اثربخشی دارو برای درمان هدفمند در مدولوبلاستوما

در حالی که اینوبرودیب در حال حاضر در آزمایشات بالینی است و برای درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما و لوسمی حاد میلوئیدی عودکننده استفاده می شود، نمی‌توان از آن برای درمان مدولوبلاستوما استفاده کرد. این به این دلیل است که اینوبرودیب در عبور از سد خونی مغزی مشکل داشت. یک کیفیت ضروری برای هر درمان تومور مغزی مبتنی بر داروی داخل وریدی یا خوراکی. بر اساس نتایج امیدوارکننده خود با اینوبرودیب، محققان تصمیم گرفتند دارویی جدید و اصلاح شده بسازند که بتواند به مغز برسد. با همکاران مارتین راسل، دکترای سنت جود، دپارتمان زیست شناسی سلولی تومور، و نویسندگان همکار، جون چی، دکتری، موسسه سرطان دانا-فاربر، و ارنست شونبرون، دکترای مرکز سرطان موفیت این تیم نسخه جدیدی از دارو را ایجاد کرد که گزینش پذیری و کارایی را در هدف قرار دادن EP300/CBP، از جمله در سلول‌های مدولوبلاستوما گروه 3، بهبود بخشید. سرپرست تیم تحقیقاتی افزود: وقتی سلول‌های کشت سلولی را با مهارکننده برومومین درمان می‌کنیم، این تغییر عمیق را در بیان یک شبکه کامل از ژن‌ها ایجاد کردیم که برای زنده ماندن این سلول‌ها لازم است. مهار برومودومین بر ژن‌هایی تأثیر می‌گذارد که به طور منحصر به فرد در سلول‌های مدولوبلاستوما مورد نیاز هستند، اما هدف قرار دادن دامنه HAT اثرات بسیار کمتری دارد. مزیت دیگر هدف قرار دادن برومومین این است که ممکن است به دلیل ویژگی بیشتر، سمیت کمتری نسبت به داروهای فعلی ایجاد کند. محققان همان پروتئین را هدف قرار دادند، اما فقط یک دامنه خاص. این به ویژه مهم است. محققان امیدوارندکه از دوزهای بسیار کمتری از آن ترکیبات استفاده کرده تا که این امر منجر به تحمل بهتر آنها شود. این یافته ها نشان می‌دهد که مهار نواحی پروتئین EP300/CBP خاص باید برای درمان مدولوبلاستوما گروه 3 و احتمالاً سایر سرطان‌ها بیشتر دنبال شود.

پایان مطلب./