به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پروتئین‌ها مانند اسب‌های کاری در مزرعه زندگی هستند. موجودات زنده از آن‌ها به عنوان بلوک‌های سازنده، گیرنده، پردازشگر، پیام رسان و کاتالیزور استفاده می‌کنند. ساختار پروتئین برای عملکرد آن حیاتی است. پروتئین‌های بدشکل نه تنها وظایف خود را انجام نمی‌دهند، بلکه می‌توانند انباشته شده و در نهایت عملکرد درونی سلول‌ها را مختل کنند. در نتیجه، پروتئین‌های درست تا نخورده باعث انواع بیماری‌های دژنراتیو می‌شوند، از آلزایمر و پارکینسون گرفته تا بیماری کور کننده رتینیت پیگمانتوزا، این اختلالات در حال حاضر غیرقابل درمان هستند. مقاله‌ای از دانشگاه UC در سانتا باربارا ارتباط جدیدی بین یک پروتئین انتقال یون خاص و زباله‌های سلولی را نشان می‌دهد که پروتئین‌های تا شده اشتباه را خرد می‌کند تا از تجمع سمی آن‌ها جلوگیری کند. نتایج منتشر شده در نشریه Developmental Cell هدفی را برای درمان این شرایط ناتوان کننده مشخص می‌کند.

پیش زمینه

دنیس مونتل، نویسنده ارشد، پروفسور شاغل در مرکز زیست شناسی مولکولی داگان و استاد برجسته دپارتمان سلولی و تکاملی، گفت: " با مطالعه زیست‌شناسی سلولی پایه در تخمدان‌های مگس میوه، به راهی برای جلوگیری از تخریب عصبی رسیدیم و فکر می‌کنیم که این روش کاربردهای بالقوه‌ای در درمان برخی بیماری‌های انسانی دارد." آزمایشگاه مونتل به مدت 35 سال حرکت سلول‌ها را در تخمدان‌های مگس میوه مورد مطالعه قرار داده است. ممکن است اغراق به نظر برسد، اما او اولین کسی است که اعتراف می‌کند، مدلی فوق العاده برای تحرک سلولی ارائه می‌دهد. او توضیح داد: " حرکت سلولی زمینه ساز رشد جنینی است، باعث بهبود زخم می‌شود و به متاستاز تومور کمک می‌کند. بنابراین این یک رفتار سلولی واقعا بنیادی است که ما به درک عمیق آن اهمیت می‌دهیم."

محیط و شخصیت‌ها

ستاره این مقاله ژنی به نام ZIP7 است که پروتئینی به همین نام را رمزگذاری می‌کند. در کار قبلی، تیم مونتل با یک جهش در این ژن مواجه شد که تحرک سلولی را مختل کرد و علاقه آن‌ها را برانگیخت. پروتئین ZIP7 یون‌های روی (Zn) را در یک سلول منتقل می‌کند. این یون‌ها در سیتوپلاسم بسیار نادر هستند، اما در پروتئین‌هایی که اغلب بخشی از ساختار‌ها را تشکیل می‌دهند و واکنش‌های شیمیایی را کاتالیز می‌کنند، فراوان هستند. مونتل گفت: " ZIP7 در تکامل از گیاهان به مخمر و مگس میوه به انسان حفظ می‌شود، بنابراین در حال انجام یک کار واقعاً اساسی است، زیرا برای مدت بسیار طولانی وجود داشته است." ZIP7 همچنین تنها ناقل روی است که در شبکه ‌اندوپلاسمی یافت می‌شود، ساختار غشایی که در آن سلول پروتئین‌هایی را برای غشای خارجی سلول یا ترشح خارج از سلول می‌سازد. حدود یک سوم پروتئین‌های ما در اینجا ساخته می‌شوند. اگر ZIP7 قهرمان اصلی ما است، پس پروتئین‌های نادرست تا شده و دفع آن‌ها موضوع مطالعه است. برای پروتئین‌ها، عملکرد از فرم پیروی می‌کند. داشتن ترکیبات مناسب کافی نیست، یک پروتئین باید به درستی تا شود تا به درستی عمل کند. پروتئین‌های تا شده اشتباه مسئول بسیاری از بیماری‌ها و اختلالات هستند. اما گاهی اوقات پروتئین‌ها حتی در یک سلول سالم نیز به اشتباه تا می‌شوند. خوشبختانه سلول‌ها دارای سیستم کنترل کیفیت برای مقابله با این احتمال هستند. اگر خطا کوچک باشد، سلول می‌تواند دوباره آن را تا کند، در غیر این صورت، مولکول اشتباه تا شده را با پروتئین کوچکی به نام یوبیکوئیتین نشان دار می‌کند و آن را به شبکه‌اندوپلاسمی (ER) برای بازیافت می‌فرستد. در سیتوپلاسم ساختارهایی به نام پروتئازوم وجود دارد که محل دفن زباله سلول است که به گفته مونتل به معنای واقعی کلمه پروتئین را به قطعات کوچکی می‌جود و می‌توانند در ادامه بازیافت شوند. مونتل افزود:" نکته مهمی که در اینجا وجود دارد آن است که اگر دفع زباله زیادتر از حد نرمال شود، آنگاه سلول استرس ER را تجربه می‌کند. این امر واکنشی را تحریک می‌کند که سنتز پروتئین را کند می‌کند و پروتئازوم‌های بیشتری تولید می‌کند تا سیستم بتواند ضایعات عقب مانده را پاک کند. اگر همه این‌ها شکست بخورند، سلول دچار مرگ برنامه ریزی شده (آپوپتوز) می‌شود."

بازیگری که برجسته می‌شود

شیاوران گوئو نویسنده همکار و دانشجو دکترای سابق مونتل، مشاهده کرد که از دست دادن ZIP7 باعث استرس ER در تخمدان مگس میوه می‌شود. بنابراین او تصمیم گرفت تا تعیین کند که آیا این استرس دلیلی است که سلول‌ها تحرک خود را از دست می‌دهند یا خیر. در واقع، القای استرس ER با یک پروتئین اشتباه تا شده متفاوت نیز مهاجرت سلولی را مختل کرد. هنگامی‌که گوئو بیش از حد ZIP7 را در این سلول‌ها بیان کرد، انباشت پروتئین‌های تا شده نادرست ناپدید شد، استرس ER ناپدید شد و سلول‌ها تحرک خود را بازیافتند. گوئو گفت: "من آنقدر شگفت زده شدم که مجبور شدم از خودم سوال کنم که آیا همه چیز را درست انجام داده‌ام. اگر این واقعی بود، فقط ZIP7 به تنهایی باید در حل استرس ER بسیار قوی باشد." علاوه بر این، پروتئینی که او استفاده کرده است، به نام رودوپسین، فاقد روی در ساختار خود است. این باعث شد که گوئو مشکوک شود که ZIP7 باید جایی در مسیر تخریب درگیر باشد. مورگان موچ، نویسنده و همکار دانشجوی دکترا، از دارویی استفاده کرد تا پروتئازوم را از تخریب رودوپسین نادرست تاخورده مسدود کند و مشاهده کرد که این امر اثر مفید ZIP7 را نفی می‌کند. او نتیجه گرفت که ZIP7 باید در جایی، درست قبل از اینکه پروتئازوم پروتئین اشتباه تا شده را نابود کند، عمل کند. نویسندگان چهار ژن ZIP7 اصلاح شده ایجاد کردند. دو جهش توانایی پروتئین برای حمل روی را مختل کرد، در حالی که دو جهش دیگر این را بدون تغییر باقی گذاشتند. آن‌ها دریافتند که انتقال روی در کاهش استرس ER بسیار مهم است. در این مرحله، بازیگر جدیدی وارد داستان ما می‌شود، آنزیم Rpn11، که بخشی از پروتئازوم را تشکیل می‌دهد. درست مانند تلاش برای پر کردن یک کله کلم بروکلی در دور ریختن، پروتئین‌های اشتباه تا شده با برچسب‌های یوبیکوئیتین در پروتئازوم قرار نمی‌گیرند. Rpn11 این برچسب‌ها را جدا می‌کند و پروتئین تا شده را قادر می‌سازد تا برای جداسازی به درون هسته پروتئازوم برود. روی برای Rpn11 برای کاتالیز کردن حذف یوبیکوئیتین ضروری است. موچ گفت" وقتی دیدم افزایش بیان ZIP7 تقریباً به طور کامل از تجمع پروتئین‌های برچسب‌گذاری شده با یوبیکوئیتین جلوگیری می‌کند، بسیار شگفت‌زده شدم و سپس هیجان‌زده شدم. ما انتظار نتیجه معکوس را داشتیم." موچ تشخیص داد که ZIP7 در تامین روی برای Rpn11 حیاتی است و آن را قادر می‌سازد برچسب‌هایی را که پروتئین‌های معیوب را برچسب‌گذاری می‌کنند، به گونه‌ای که در ساختاری که در واقع آن‌ها را تجزیه می‌کند، برش دهد. مسدود کردن آنزیم Rpn11 این فرضیه را تایید کرد. موچ می افزاید:" این احساس که وقتی چیز جدیدی را کشف می‌کنید، چیزی که هیچ کس قبلاً آن را کشف نکرده است، بهترین احساس برای یک دانشمند است".

یک درمان بالقوه

نتایج نشان می‌دهد که بیان بیش از حد ZIP7 می‌تواند مبنایی برای درمان انواع بیماری‌ها باشد. به عنوان مثال، رودوپسین نادرست تا شده باعث ایجاد رتینیت پیگمانتوزا می‌شود، یک بیماری کور کننده مادرزادی که در حال حاضر قابل درمان نیست. دانشمندان در حال حاضر گونه‌ای از مگس‌های میوه با جهش دارند که باعث بیماری مشابهی می‌شود، بنابراین تیم ژن ZIP7 را در این مگس‌ها بیش از حد بیان کردند تا ببینند چه اتفاقی می‌افتد. مونتل گفت: "ما دریافتیم که از تحلیل رفتن و کوری شبکیه جلوگیری می‌کند." هر یک از مگس‌های مبتلا به رودوپسین جهش یافته معمولاً به رتینیت پیگمانتوزا مبتلا می‌شوند، اما 65 درصد از مگس‌های مبتلا به ZIP7 بیش‌فعال چشم‌هایی را تشکیل می‌دهند که به طور معمول به نور پاسخ می‌دهند. آزمایشگاه مونتل اکنون با پروفسور دنیس کلگ، همچنین در UC سانتا باربارا، برای بررسی بیشتر اثر ZIP7 در ارگانوئیدهای شبکیه چشم انسان، کشت‌های بافتی که دارای جهشی است که باعث رتینیت پیگمانتوزا می‌شود، همکاری می‌کند. مونتل، کلگ و همکارانشان قصد دارند این فرضیه را آزمایش کنند که ژن درمانی ZIP7 از کوری در بیماران رتینیت پیگمانتوزا جلوگیری می‌کند. علاوه بر این، ظرفیت پروتئازوم با افزایش سن کاهش می‌یابد، که به بسیاری از علائم کلاسیک پیری کمک می‌کند و احتمال بیماری‌های دژنراتیو مرتبط با افزایش سن را افزایش می‌دهد. درمان‌هایی که ZIP7 را هدف قرار می‌دهند به طور بالقوه می‌توانند پیشرفت این بیماری‌ها را نیز کاهش دهند. آن‌ها قبلاً نتایج امیدوارکننده‌ای در افزایش طول عمر مگس میوه داشته‌اند. مونتل گفت: "این یافته مانند یک پوستر برای تحقیقات بنیادی و کنجکاوی محور است. شما فقط چیزی را مطالعه می‌کنید زیرا جالب است، و داده‌ها را دنبال می‌کنید و در نهایت چیزی را کشف می‌کنید، شاید حتی درمانی برای چندین بیماری، که هرگز قصد مطالعه آن را نداشته‌اید."

پایان مطلب./