به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سیگنال دهی Wnt/β-کاتنین بر الگوهای عصبی قدامی-خلفی در طول تکوین غالب است. پروتکل‌های تمایز سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی (hPSC) از یک مهارکننده GSK3 برای فعال کردن سیگنال‌های Wnt برای ارتقای مشخصات سرنوشت عصبی خلفی استفاده می‌کنند. محققان از یک آنتی بادی برای فعال کردن انتخابی گیرنده در مسیر سیگنالینگ مولکولی برای ایجاد نورون‌های دوپامینرژیک استفاده کردند. این نورون‌ها دوپامین تولید می‌کنند که یک انتقال‌دهنده عصبی حیاتی برای سلامت مغز است. یافته‌های این مطالعه اخیرا در مجله Development منتشر شده است.

درمان بیماری بیماری پارکینسون با سلول درمانی

بیماری پارکینسون به عنوان دومین بیماری استحاله عصبی وابسته به سن شایع پس از آلزایمر است که بیش از ده میلیون نفر در سطح جهانی درگیر آن هستند. این بیماری به ویژه بر مردان مسن تأثیر می‌گذارد و به تدریج حرکات را مختل می‌کند و باعث درد و همچنین مشکلات خواب و سلامت روان می‌شود. تنها در آمریکا، هزینه سالیانه نگهداری این بیماران 21 میلیارد دلار است. این بیماری حاصل از بین رفتن بیش از 80 درصد سلول‏های مولد دوپامین در مغز است. تاکنون از روش‏های دارویی و تحریک عمقی مغز برای کاهش نشانه‏های بیماری استفاده شده است، ولی این تیمارها تنها به صورت موقت سبب کاهش برخی نشانه‏های بیماری می‏شوند محققان در سراسر جهان در تلاش هستند تا سلول‌های بنیادی را متمایز کنند تا به نورون‌های دوپامینرژیک تمایز پیدا کنند تا جایگزین سلول‌های از دست رفته در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون شوند. اما تلاش‌ها تا حدی به دلیل ناتوانی در هدف قرار دادن گیرنده‌ها و نواحی خاصی از مغز مانع شده است. بنابراین امروزه سلول درمانی به عنوان روشی موثر در درمان پارکینسون مطرح می‌شود. تاکنون از سلول‏های عصبی مشتق از جنین سقط شده آدمی برای درمان استفاده شده است، به طوری که حتی 24 سال بعد از پیوند سلول به مغز بیماران، سلول‏های پیوندی مولد دوپامین در مغز آنها با عصب دهی فراوان دیده شده است. با این وجود، تهیه سلول‏های عصبی از جنین سقط شده بسیار مشکل است.

سلول درمانی بیماری پارکینسون در پژوهشگاه رویان

یک روش نوین برای درمان بیماری پارکینسون، تولید سلول‏های مولد دوپامین از سلول‏های بنیادی جنینی است. سلول‏های بنیادی جنینی، سلول‏های بنیادی پرتوانی با قابلیت تولید انواع سلول‏ها و با تکثیر نامحدود هستند. خوشبختانه محققان پژوهشگاه رویان موفق به تولید سلول‏های مورد نظر شده‏اند که در مدل میمون‏های پارکینسونی، سبب بهبود آن‌ها با تکرار پذیری بالا شده است. این بهبود نه تنها در سطح رفتار، بلکه با اسپکت- سی تی نیز تایید شده است. لذا در ادامه پروژه هدف ما تولید سلول‏های مولد دوپامین از سلول‏های بنیادی جنینی تحت شرایط GMP و به‏کارگیری آن در کارآزمایی بالینی به بیماران پارکینسونی در کارآزمایی بالینی فازهای 1 و 2 است.

ایجاد محور قدامی-خلفی  بدن با فعالیت مسیر Wnt/β-catenin

در طول تکوین عصبی، پس از القای عصبی، مسیر سیگنالینگ Wnt/β-کاتنین با تقسیم کردن سیستم عصبی مرکزی نوپا به مغز جلو، مغز میانی، مغز عقب و نخاع، محور قدامی-خلفی را ایجاد می‌کند. فعال‌سازی سیگنال‌دهی Wnt/β-catenin منجر به الگوی خلفی صفحه عصبی می‌شود در حالی که ترشح آنتاگونیست‌های Wnt برای مشخصات قدامی مورد نیاز است. جهش‌هایی که باعث نقص در فعالیت سیگنال دهی Wnt/β-کاتنین می‌شوند منجر به تغییر در الگوی مغز و کوتاه شدن مناطق خاص مغز می‌شود. مسیر Wnt/β-کاتنین یک شبکه پیچیده از 19 پروتئین مختلف Wnt، 10 گیرنده فرفری (FZD) و چندین گیرنده مشترک است. پروتئین‌های Wnt و آنتاگونیست‌های ترشح‌شده مسیر، الگوهای بیان مکانی و زمانی را در طول رشد عصبی جنینی اولیه نشان می‌دهند تا به شدت مشخصات منطقه‌ای و تمایز را به زیرگروه‌های عصبی متمایز تنظیم کنند. با این حال، کدام یک از ده گیرنده FZD در طول الگوبرداری عصبی دخیل است یا درگیر است و اینکه آیا گیرنده‌های FZD به طور متفاوت در طول این فرآیند تنظیم می‌شوند، مورد بحث است و اطلاعاتی در این زمینه نیست. بنابراین کسب اطلاعات بیشتر در این زمینه نه تنها نقش گیرنده‌های FZD و سیگنال‌دهی Wnt را در طول تکوین و پیامدهای آن در بیماری‌ها روشن می‌کند، بلکه اطلاعاتی در مورد نحوه کنترل دقیق‌تر سیگنال‌دهی Wnt در طول تمایز مستقیم سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی (hPSC) ارائه می‌کن که برای استخراج انواع سلولی مرتبط تر از نظر فیزیولوژیکی برای پزشکی احیا کننده کارگشا است.

هدف قرار دادن مسیر سیگنالینگ Wnt

استفان آنجرز، محقق اصلی این مطالعه و مدیر مرکز زیست شناسی سلولی و مولکولی دانلی، گفت: «ما از آنتی بادی‌های مصنوعی که قبلا ساخته بودیم برای هدف قرار دادن مسیر سیگنالینگ Wnt استفاده کردیم. آنجرز که همچنین استاد دانشکده داروسازی لزلی دان و دانشکده پزشکی Temerty است، می‌گوید: «ما می‌توانیم به طور انتخابی این مسیر را برای هدایت سلول‌های بنیادی در مغز میانی فعال کنیم تا با هدف قرار دادن گیرنده‌های خاص در مسیر نوروژنز، به نورون‌های تولید کننده دوپامین تبدیل شوند.

علت ژنتیکی ایجاد بیماری پارکینسون

در  بیماری پارکینسون کاهش نورون‌های دوپامینرژیک (DA) در مغز میانی شکمی، نشانه بیماری پارکینسون (PD) است، که تلاش‌های قابل توجهی را برای استخراج این نورون‌ها از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی برای سلول‌درمانی انجام می‌دهد. مطالعات ژنتیکی نشان داده‌اند که نورون‌های DA از صفحه کف مزانسفالیک بیان‌کننده LMX1A و FOXA2 در طول رشد عصبی ایجاد می‌شوند. با دانستن این دانش، پروتکل‌های تمایز متعددی برای جمع‌بندی نشانه‌های سیگنال‌دهی این ناحیه جنینی برای الگوبرداری از سلول‌های پیش‌ساز عصبی مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی در سرنوشت مغز میانی شکمی (VM) به منظور تولید نورون‌های DA کاربردی ایجاد شده‌اند. در تمام پروتکل‌های موجود، از یک مهارکننده مولکولی کوچک GSK3 برای فعال کردن سیگنال‌های Wnt استفاده می‌شود که باعث می‌شود پیش‌سازهای عصبی به سمت سرنوشت مغز میانی پیش برود. قابل توجه است که الگوی مغز میانی از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی به طور موثر با پروتئین های نوترکیب Wnt بدست می‌آید.

شیوه مطالعاتی و یافته‌های این مطالعه

بیشتر تلاش‌های تحقیقاتی قبلی برای فعال کردن مسیر سیگنالینگ Wnt بر یک مهارکننده آنزیم GSK3 تکیه کرده‌اند. این روش شامل هدف گرفتن مسیرهای سیگنالینگ متعدد برای تکثیر و تمایز سلول‌های بنیادی است که می‌تواند منجر به اثرات ناخواسته بر روی نورون‌های تازه تولید شده و فعال شدن سلول‌های خارج از هدف شود. اندی یانگ، نویسنده اول این مطالعه و دانشجوی دکترا در مرکز دانلی، گفت: ما یک روش کارآمد برای تحریک تمایز سلول‌های بنیادی برای تولید سلول‌های عصبی در مغز میانی ایجاد کردیم. علاوه بر این، سلول‌هایی که از طریق گیرنده FZD5 فعال می‌شوند، شباهت زیادی به نورون‌های دوپامینرژیک با منشا طبیعی دارند. یکی دیگر از یافته‌های امیدوارکننده این مطالعه این بود که پیوند نورون‌های تولید شده مصنوعی در مدل جوندگان مبتلا به بیماری پارکینسون منجر به بهبود اختلال حرکتی جوندگان شد.

گام بعدی مطالعه

یانگ گفت: «گام بعدی ما ادامه استفاده از جوندگان یا مدل‌های مناسب دیگر برای مقایسه نتایج فعال‌سازی گیرنده FZD5 و مهار GSK3 است. این آزمایش‌ها تایید می‌کنند که کدام روش در بهبود علائم بیماری پارکینسون قبل از آزمایش‌های بالینی مؤثرتر است.» این تحقیق توسط برنامه طراحی پزشکی دانشگاه تورنتو، که بودجه‌ای را از صندوق تعالی تحقیقات اول کانادا و مؤسسه تحقیقات بهداشتی کانادا دریافت می‌کند، پشتیبانی شد.

پایان مطلب/.