به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های T فعال شده که پروتئین نشانگر خاصی را روی سطح خود حمل می‌کنند توسط سلول‌های کشنده طبیعی (NK)، نوع دیگری از سلول‌های سیستم ایمنی، کنترل می‌شوند. به این ترتیب، بدن احتمالاً واکنش‌های ایمنی مخرب را مهار می‌کند. محققان مرکز تحقیقات سرطان آلمان (DKFZ) و مرکز پزشکی دانشگاه مآن‌هایم (UMM) اکنون کشف کردند که سلول‌های NK می‌توانند اثر درمان‌های سرطان با مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI) را مختل کنند. به این ترتیب آن‌ها همچنین می‌توانند مسئول کاهش سریع سلول‌های CAR-T درمانی باشند. مداخلات در این مکانیسم می‌تواند به طور بالقوه کارایی این روش‌های ایمنی درمانی سرطان سلولی را بهبود بخشد. این مقاله در مجله Science Immunology منتشر شده است.

پیش زمینه

سلول‌های T سیستم ایمنی بازیگران اصلی در دفاع در برابر عفونت‌های ویروسی و سلول‌های توموری هستند. از سوی دیگر، آن‌ها در واکنش‌های خودایمنی به بافت سالم بدن حمله می‌کنند که حتی می‌تواند کشنده باشد، بنابراین بدن باید فعالیت سلول‌های T را به شدت کنترل کند. تعداد زیادی مولکول و پیام رسان در تنظیم بسیار پیچیده فعالیت سلول T نقش دارند. اخیراً محققان کشف کرده‌اند که گروه دیگری از سلول‌های ایمنی در کنترل فعالیت سلول‌های T نقش دارند. سلول‌های کشنده طبیعی (NK) که بازوی مهمی از سیستم ایمنی ذاتی هستند. آن‌ها به طور اساسی گیرنده NKp30 را بیان می‌کنند. پاسخ‌های با واسطه NKp30 با اتصال لیگاندهای خاص ایجاد می‌شوند، به عنوان مثال B7-H6 مشتق از سلول تومور و شامل ترشح واسطه‌های سیتوتوکسیک از جمله TNF-α، IFN-γ، پرفورین‌ها و گرانزیم‌ها است. مایکل پلاتن، رئیس بخش DKFZ و مدیر کلینیک دانشگاه عصبی مآن‌هایم می‌گوید: " مطالعات ما نشان داده‌اند که سلول‌های NK می‌توانند سلول‌های T فعال را نیز از بین ببرند و در نتیجه تکثیر آن‌ها را محدود کنند. با این حال، تا کنون نمی‌دانستیم کدام ویژگی سلول‌های T را به عنوان هدف سلول NK مشخص می‌کند." هنگام غربالگری سلول‌های T فعال شده از اهداکنندگان سالم، تیم پلاتن پروتئین B7-H6 را به عنوان یک مولکول شناسایی برای حملات سلول‌های NK در یک مطالعه جدید شناسایی کردند. خانواده B7 متشکل از لیگاندهای پروتئین سطح سلولی مرتبط با ساختار است که به گیرنده‌های روی لنفوسیت‌ها متصل می‌شوند که پاسخ‌های ایمنی را تنظیم می‌کنند. فعال‌سازی لنفوسیت‌های T و B با درگیری سطح سلولی، گیرنده‌های سلول T خاص آنتی‌ژن یا گیرنده‌های سلول B آغاز می‌شود، اما سیگنال‌های اضافی که به‌طور همزمان توسط لیگاندهای B7 ارسال می‌شوند، پاسخ ایمنی نهایی را تعیین می‌کنند. این سیگنال‌های تحریک‌کننده یا همزمان بازدارنده توسط لیگاندهای B7 از طریق گیرنده‌های خانواده CD28 روی لنفوسیت‌ها ارسال می‌شوند. تعامل اعضای خانواده B7 با گیرنده‌های تحریک‌کننده پاسخ‌های ایمنی را افزایش می‌دهد و تعامل با گیرنده‌های همزمان مهارکننده پاسخ‌های ایمنی را تضعیف می‌کند. اهمیت این خانواده در تنظیم پاسخ‌های ایمنی با ایجاد نقص ایمنی و بیماری‌های خود ایمنی در موش‌های دارای جهش در ژن‌های خانواده B7 نشان داده می‌شود. سلول‌های T فعال شده از خون بیماران مبتلا به بیماری‌های خودایمنی، سرطان یا عفونت‌های ویروسی، مقادیر زیادی B7-H6 را روی سطح خود نشان می‌دهند. سلول‌های NK پس از فعال شدن توسط گیرنده‌های سطح سلولی، سلول‌های سرطانی و سلول‌های آلوده را از بین می‌برند. NKp30 انسانی یک گیرنده فعال کننده است که توسط تمام سلول‌های بالغ NK بیان می‌شود. عضو خانواده B7 ، B7-H6 به عنوان یک لیگاند برای NKp30 شناسایی شده است. آزمایش‌های هم‌کشتی در ظرف کشت نشان داد که سلول‌های NK سلول‌های T فعال شده را با بیان B7-H6 تشخیص می‌دهند. در مقابل، سلول‌های T که ژن B7-H6 آن‌ها با CRISPR-Cas از بین رفته بود، از حمله مرگبار سلول‌های NK محافظت شدند.

درمان‌های بازدارنده ایمن توسط سلول‌های NK خنثی می‌شوند

مایکل کیلیان، نویسنده اول این نشریه توضیح می‌دهد: "حذف سلول‌های T توسط سلول‌های NK توسط مکانیسم ذاتی سلول‌های T انجام می‌شود. سلول‌های T فعال شده به طور موقت خود را به عنوان اهدافی برای لیز سلولی ناشی از NK شناسایی می‌کنند. این ممکن است فعال سازی و گسترش بیش از حد سلول‌های T را به عنوان مکانیزم کنترلی برای مهار پاسخ‌های ایمنی مخرب محدود کند." پلاتن، سرپرست این مطالعه توضیح می‌دهد: " اکنون تعدادی مولکول به‌اصطلاح نقطه بازرسی را می‌شناسیم که فعال‌سازی سلول‌های T را کاهش می‌دهند یا افزایش می‌دهند و در نتیجه سیر واکنش‌های ایمنی را تعدیل می‌کنند. B7-H6 اکنون می‌تواند به عنوان یک نقطه بازرسی ایمنی بازدارنده بیشتر در سلول‌های T طبقه‌بندی شود." برخی از درمان‌های گسترده سرطان با داروهای گروه بازدارنده ایست بازرسی (ICI) مولکول‌های ایست بازرسی مهاری خاصی را هدف قرار می‌دهند. آن‌ها با آزاد کردن ترمزهای ایمنی، سیستم ایمنی بدن را در برابر تومور فعال می‌کنند. آیا حذف سلول‌های T واکنش‌دهنده به تومور با واسطه B7-H6 می‌تواند اثر ایمونوتراپی سرطان ICI را خنثی کند؟ محققان این را با استفاده از نمونه‌های بافتی از بیماران مبتلا به سرطان مری که درمان ICI دریافت کرده بودند، آزمایش کردند. آن دسته از بیمارانی که به ICI پاسخ نداده بودند تعداد سلول‌های NK بیشتری در بافت تومور داشتند و در واقع زمان بقای بدون پیشرفت کوتاه تری داشتند.

ایمونوتراپی سلولی در غیاب سلول‌های NK موثرتر است

ایمونوتراپی‌های سلولی در پزشکی سرطان اهمیت فزاینده‌ای پیدا می‌کنند. به عنوان مثال، برخی از انواع سرطان خون در حال حاضر اغلب با سلول‌های به اصطلاح CAR-T درمان می‌شوند که به گیرنده‌های سفارشی‌سازی شده علیه سرطان مجهز هستند. با این حال، موفقیت درمان اغلب محدود است زیرا تعداد سلول‌های درمانی در بدن بیمار به سرعت کاهش می‌یابد. سلول‌های درمانی CAR-T همچنین حامل B7-H6 بر روی سطح سلول هستند. آیا سلول‌های NK می‌توانند مسئول کاهش سریع تعداد آن‌ها پس از شروع درمان باشند؟ آزمایش‌ها با یک مدل موش انسانی این را نشان می‌دهد، اگر سلول‌های NK در طول درمان سرطان خون با سلول‌های CAR-T اضافه شوند، تعداد سلول‌های درمانی کاهش می‌یابد، در حالی که بار تومور افزایش می‌یابد. پلاتن توضیح می‌دهد:" کنترل NK در رابطه با سلول‌های T این پتانسیل را دارد که با اشکال مختلف ایمونوتراپی سرطان تداخل داشته باشد. با مداخله ویژه در این فرآیند، ممکن است بتوان پاسخ‌های ایمنی سلول‌های T را در آینده تعدیل کرد." با کمک قیچی ژن CRISPR-Cas، محققان اکنون می خواهند در یک کارآزمایی بالینی همراه با گروه هماتولوژی و انکولوژی در بیمارستان دانشگاه‌ هایدلبرگ از سلول‌های CAR-T در برابر حذف توسط سلول‌های NK محافظت کنند و در نتیجه اثربخشی ایمونوتراپی سلولی را بهبود بخشند.

پایان مطلب./