به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اپیدرمولیز بولوزا دیستروفیک مغلوب (RDEB) یک اختلال تاول پوستی ارثی ثانویه به جهش در ژن Col7a1 کد کننده کلاژن نوع VII (C7) است. بیماران مبتلا به RDEB از تاول‌های پوستی مادام العمر، اختلال در بهبود زخم، فیبروز رنج می‌‌برند و خطر بالایی برای ایجاد کارسینوم سلول سنگفرشی (cSCCs) دارند. مطالعات قبلی ما نشان داد که سلول‌های بنیادی سوماتیک نامحدود مشتق از خون بندناف انسان (USSCs) C7 را بیان می‌کنند و سیگنال‌دهی TGFβ را در مدل موش col7a1-/- از RDEB سرکوب می‌کنند. با این حال، به دلیل مرگ زودهنگام آنها، شناسایی مکانیسم‌های مسئول فیبروز پیشرونده در این مدل حیوانی امکان پذیر نیست.

سلول‌های بنیادی سوماتیک نامحدود مشتق از خون بندناف انسان

امروزه علاقه فزاینده‌ای به استفاده از مغز استخوان (BM) یا خون بندناف (CB) و سلول‌های بنیادی مشتق از آن برای درمان بیماری‌های دژنراتیو مانند انفارکتوس میوکارد و اختلالات عصبی وجود دارد. مطالعات پیش بالینی همچنین نشان داد که سلول‌های بنیادی در BM یا CB به بهبود زخم کمک می‌کنند و ممکن است گروهی از نقص‌های غشای پایه، اپیدرمولیز بولوزا (EB) را نجات دهند. سلول‌های بنیادی سوماتیک نامحدود مشتق از خون بندناف انسان (USSCs) قبلاً نشان داده شده بود که دارای پتانسیل تمایز گسترده و اثرات سودمند بازسازی کننده در مدل‌های حیوانی مبتلا به بیماری‌های دژنراتیو متعدد هستند. USSCs مشتق شده از خون بند ناف انسان، انعطاف پذیری عملکردی زیادی از خود نشان می‌دهند و می‌توانند در یک کنام بافت محیطی جدید برنامه ریزی مجدد کنند تا دودمان‌های سلولی خاص برای محل اندام جدید ایجاد کنند. برخلاف سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز بالغ، پتانسیل تکثیر بالاتری در ارتباط با تلومرهای طولانی‌تر و در نتیجه طول عمر طولانی‌تر دارند. بنابراین سلول‌های بنیادی چند توان بالغ از خون بند ناف انسان منبع سلولی امیدوارکننده‌ای برای انواع درمان‌های جایگزین سلول‌های بنیادی در پزشکی بازساختی هستند. آنها قادر به خود نوسازی هستند، سرعت تکثیر بالایی دارند و پتانسیل تمایز به سلول‌های تخصصی را دارند. سلول‌های بنیادی چند توان مانند سلول‌های بنیادی مزانشیمی انسان بالغ (MSCs) از مغز استخوان، می‌توانند به دودمان‌های مختلف بافت‌های مزانشیمی از جمله استخوان، غضروف، چربی، تاندون، عضله و استرومای مغز تمایز یابند.

بیماری RDEB

شدیدترین شکل EB دیستروفیک مغلوب (RDEB)، ناشی از جهش در ژن COL7A1 است که کلاژن نوع VII (C7) را کد می‌کند. پروتئین C7 توسط کراتینوسیت‌های پایه و فیبروبلاست‌های پوستی سنتز می‌شود و یک جزء اصلی در فیبریل‌های لنگر در محل اتصال اپیدرم به پوست است. بیماران مبتلا به RDEB از ایجاد تاول، زخم مکرر و بهبودی در پوست، مخاط دهان و مجاری گوارشی/تناسلی رنج می برند. در این نوع بیماری پروانه ای، برخلاف بهبود تاول‌ها، اسکارهای مرتبط با آن، باقی می مانند. این اختلال را می‌توان بیشتر به دو نوع عمده طبقه بندی کرد: DEB مغلوب (RDEB) و DEB غالب (DDEB). RDEB شدیدتر بوده و دارای تاول‌هایی گسترده، اسکار و عوارض احتمالی تاثیرگذار بر اندام‌های داخلی است.

شیوه مطالعه

برای بررسی نقش التهاب در فیبروز مرتبط با RDEB و تعیین اثرات و مکانیسم‌های USSC بر تعدیل پاسخ‌های ایمنی، سرکوب فیبروز با استفاده از مدل موش هیپومورفیک C7 (C7hypo) از RDEB که پیشرفت بیماری فیبروتیک مشاهده شده در بیماران مبتلا به RDEB استفاده شده است. در این مطالعه سیگنال‌دهی TGFβ و بیان ژن فیبروتیک/ضد فیبروتیک مرتبط در پوست موش‌های RDEB با رنگ‌آمیزی ایمونوسیتوشیمیایی و آنالیزهای کمی RT-PCR بین پوست موش‌های RDEB و تیمار شده با USSC مورد بررسی قرار گرفت. اثرات USSCs بر روی سلول های مشتق شده از بیماران RDEB در یک روش Transwellcoculture مورد بررسی قرار گرفت.

نتایج مطالعه

ما یک همبستگی بین التهاب شدید و فیبروز را در زیر گروهی از موش‌های RDEB با التهاب شدید در پنجه‌هایشان نشان دادیم، که به سرعت در عرض یک هفته، قبل از فعال‌سازی بیش از حد سیگنال‌دهی فاکتور TGFB، در بروز علایم پیشرفت کردند. ولی تجویز سیستمیک سلول‌های بنیادی سوماتیک مشتق از خون بند ناف (USSC) به این موش‌های بیمار به طور قابل توجهی التهاب شدید انگشتان را در آنها کاهش داد. این اثر درمانی از طریق القای ماکروفاژهای ضد التهابی و بازیابی نسبت‌های نامتعادل CD4:CD8 به دست آمد. اثرات تعدیل‌کننده ایمنی مشابهی از USSCs نیز در موش‌های RDEB با پیشرفت تدریجی فیبروز مشاهده شد. علاوه بر این، USSCs به طور قابل توجهی نسبت IL-1Ra به IL-1α را در پوست موش RDEB افزایش داد که احتمالاً به تولید فاکتور مهارکننده لوسمی (LIF) توسط USSCs و متعاقب آن تنظیم دخیل درون زا سرکوبگر سیگنالینگ سیتوکین 3 (SOCS3)، یک تنظیم کننده منفی JAK از مسیرهای سیگنالینگ /STAT و NFκB نسبت داده می‌شود.

نتیجه گیری

نتایج نشان داد که اختلال در تنظیم ایمنی منجر به التهاب شدید یکی از رویدادهای اولیه تسهیل کننده فیبروز بوده که در طول پیشرفت بیماری در RDEB ادامه داشت. همچنین داده‌های ما نشان می‌دهد که USSCها از طریق سرکوب سیگنال‌دهی TGFβ عملکرد ضد فیبروتیک دارند. علاوه بر این، از آنجایی که بیان اپیتلیال MMP-13 یک نشانگر زیستی تبدیل بدخیم است و با درجه تهاجم تومور ارتباط دارد، این نتایج همچنین نقش بالقوه USSCs را در کاهش تبدیل بدخیم کراتینوسیت نشان می‌دهد. در مجموع اینکه اثرات تعدیل کننده ایمنی USSCs نشان داد که در تحقیقات بالینی آینده، پیوند USSC در بیماران مبتلابه RDEB موثر خواهد بود.

پایان مطلب/.