به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول درمانی پیشرفته به عنوان یک مفهوم جدید به دنبال تعریف از نو اساس سلول درمانی ظاهر شده است. این روش درمانی از داروها یا بیوتکنولوژی برای تقویت مستقیم یا اصلاح ژنتیکی سلول‌ها برای افزایش اثربخشی درمان سلولی سازگار (ACT) استفاده می‌کرد. داروها یا بیوتکنولوژی‌هایی که توانایی کشتن سلول‌های ایمنی را افزایش می‌دهند شامل مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICIs) / داروهای آنتی‌بادی، مهارکننده‌های مولکول‌های کوچک، عوامل تعدیل‌کننده ایمنی، کیمرای هدف‌دار پروتئولیز (PROTAC)، ویروس انکولیتیک (OV) و غیره هستند. ریزمحیط (TME) می‌تواند اثربخشی ACT را افزایش دهد، که می‌تواند با مسدود کردن ایستگاه بازرسی ایمنی به دست آید. سیتوکین‌ها یا گیرنده‌های سیتوکین را می‌توان با مهندسی ژنتیک بیان کرد یا مستقیماً به سلول‌های پذیرنده اضافه کرد تا مهاجرت و نفوذ سلول‌های پذیرنده به سلول‌های تومور را افزایش دهد. علاوه بر این، گیرنده‌های آنتی ژن کایمریک چند آنتی ژنی (CARs) را می‌توان برای افزایش تشخیص خاص آنتی ژن‌های مرتبط با سلول تومور طراحی کرد و OV ها همچنین می‌توانند آزادسازی آنتی ژن را تحریک کنند. 

ICIs / آنتی بادی مونوکلونال ACT تقویت شده با داروها
مکانیسم ICI ها
ایمنی تومور به طور کلی شامل سه مرحله است: APCها سلول‌های تومور را شناسایی و ارائه می‌دهند، سلول‌های T فعال و تکثیر می‌شوند، و سلول‌های T موثر برای ایفای نقش ضد تومور وارد ریزمحیط تومور (TME) می‌شوند. ACT بر دو مرحله اول تمرکز دارد، در حالی که داروهای آنتی بادی ICI/مونوکلونال مرحله سوم را تعدیل می‌کنند. ایست بازرسی ایمنی که به عنوان ترمز سیستم ایمنی عمل می‌کند، از فعال شدن بیش از حد سیستم ایمنی جلوگیری می‌کند. با این حال، مکانیسم فرار ایمنی تومور معمولاً ایست بازرسی ایمنی را فعال می‌کند. نقاط بازرسی ایمنی انسان عمدتاً عبارتند از: پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده 1 (PD-1)، پروتئین مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک 4 (CTLA 4)، ایمونوگلوبولین سلول T و پروتئین 3 حاوی دامنه موسین (TIM-3)، سرکوبگر Ig دامنه V فعال سازی سلول‌های T (VISTA)، ژن فعال سازی لنفوسیت (LAG)-3، پروتئین تنظیم کننده سیگنال آلفا (SIRPα)، دامنه Ig و ITIM سلول T (TIGIT)، تضعیف کننده لنفوسیت B و T (BTLA)، ایمونوگلوبولین متصل به اسید سیالیک لکتین 7 (Siglec-7) و زیرخانواده گیرنده Ig مانند لکوسیت B (LILRB).

CAR-T با ICI تقویت شده است
تومورها به تدریج با محیط درمان سازگار می‌شوند و سلول‌های CAR-T ممکن است بیان PD-L1 را در سلول‌های هدف تحریک کنند و سیگنال‌های تحریک کننده CD28 را کاهش دهند و کارایی سلول‌های CAR-T را تضعیف کنند. ICI ها می‌توانند محور PD-1/PD-L1 را مسدود کنند، از فرسودگی سلول‌های CAR-T جلوگیری کنند و عملکرد مؤثر آن را حفظ کنند. علاوه بر این، اثر منفی محور PD-1/PD-L1 را می‌توان با اصلاح سلول‌های CAR-T با حذف ژن کدکننده PD1 PDCD1 از بین برد. مطالعات نشان داده‌اند که مسدود کردن PD-1 با آنتی بادی‌های مونوکلونال ضد PD-1 به طور قابل توجهی بیان نشانگرهای تکثیر Ki-67، IFN γ و گرانزیم B را در سلول‌های CAR-T افزایش می‌دهد. علاوه بر این، مهارکننده‌های PD-1 منجر به گسترش مجدد سلول‌های CAR-T آنتی ژن بالغ سلول B (BCMA) در بیماران مبتلا به میلوما می‌شوند. محققان CAR مبتنی بر PD-L1 را به سلول‌های T معرفی کردند و ترکیب سلول‌های T HER2-CAR و سلول‌های T PD-L1-CAR مزایای قابل توجهی را در برابر سلول‌های MCF-7 سرطان سینه نشان داد.

TCR-T تقویت شده با ICIs
TCR یک پروتئین غشایی هترودایمر زنجیره α/β یا γ/δ است که به کمپلکس آنتی ژن MHC متصل می‌شود. TCR می‌تواند آنتی‌ژن‌های بیشتری را نسبت به CARها مورد هدف قرار دهد، زیرا مولکول‌های MHC می‌توانند زنجیره‌های پپتیدی را از سطح سلول و پروتئین‌های درون سلولی ارائه کنند. فرسودگی سلول‌های CAR-T به ویژه در تومورهای جامد آشکار است و کاربرد سلول درمانی CAR-T در خارج از تومورهای بدخیم هماتولوژیک محدود است. سلول‌های TCR-T در درمان اکثر تومورهای جامد به طور قابل توجهی مؤثرتر از سلول‌های CAR-T هستند، زیرا تشخیص حساس و انتقال سیگنال قوی از طریق یک مسیر سیگنالینگ سلول T یکپارچه، به ویژه در سرطان کبد، ملانوم، و سارکوم سلول سینوویال، اگرچه CAR-T هنوز به عنوان یک استراتژی سلول درمانی برای نوروبلاستوم استفاده می‌شود. علاوه بر این، TCR ها به طور طبیعی در بدن انسان بیان می‌شوند و باعث رد ایمنی نمی‌شوند. با این حال، بیان TAAs در سلول‌های تومور به طور مداوم در حال تغییر است، که منجر به مقاومت دارویی در برخی از بیمارانی می‌شود که ICI و ATC دریافت می‌کنند، که مانع از درمان اختصاصی با هدف آنتی‌ژن می‌شود. 

ACT تقویت شده با سیتوکین‌ها
مکانیسم سیتوکین‌ها در ACT
تبدیل از سلول‌های T ساده به سلول‌های T مؤثر به سه سیگنال مختلف نیاز دارد که در میان آن‌ها سیگنال 3 با واسطه سیتوکین برای تکثیر سلول‌های T و توسعه حافظه سلول T کاربردی ضروری است. سیتوکین‌ها که شامل اینترلوکین (IL)، فاکتور نکروز تومور (TNF)، اینترفرون (IFN)، کموکاین، فاکتور محرک کلنی (CSF)، فاکتور رشد و غیره است، در فعال سازی، تکثیر، تمایز و بقای انواع مختلف شرکت می‌کنند. 

ACT تقویت شده با اینترلوکین
سیتوکین‌های زنجیره γ و گیرنده‌های آن‌ها در ACT
خانواده گیرنده‌های زنجیره γ سیتوکین‌ها شامل IL-21، IL-15، IL-9، IL-7، IL-4 و IL-2 است که نقش حیاتی در تمایز و هموستاز سلول‌های T و همچنین در تکثیر، بقا و تداوم سلول‌های CAR-T دارند. در حال حاضر، بررسی IL-4 و IL-9 در زمینه ACT ناکافی است. IL-2 تنها سیتوکین زنجیره γ است که توسط FDA برای آزمایش‌های بالینی تأیید شده است، که می‌تواند گسترش سلول‌های ایمنی پذیرنده را در داخل بدن در ترکیب با درمان TIL با تجویز داخل وریدی یا زیر جلدی ترویج دهد. قابل توجه است که مرگ سلولی ناشی از فعال سازی (AICD) ممکن است با قرار گرفتن طولانی مدت در معرض IL-2، که عمدتاً لنفوسیت‌ها را هدف قرار می‌دهد، القا شود.

سیتوکین‌های خانواده IL-12 و گیرنده‌های آن‌ها در ACT
خانواده سیتوکین IL-12 شامل IL-12، IL-23، IL-27 و IL-35 است. IL-23 و IL-12 سیتوکین‌های اصلی پیش التهابی / پیش تحریک کننده هستند که نقش مثبتی در تنظیم ایمنی دارند، در حالی که IL-27 و IL-35 نقش منفی در ضد التهاب دارند. با این حال، تنها IL-12 و IL-23 در ACT مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. IL-12 با هدف قرار دادن ایمنی انطباقی و ذاتی، بقا و ماندگاری سلول‌های CAR-T را طولانی‌تر می‌کند، و همچنین سلول‌های عامل را برای تبدیل TME مهاری به فنوتیپ‌های پیش‌التهابی استخدام و فعال می‌کند. IL-23 باعث فعال شدن STAT3 می‌شود که پاسخ بیماران مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک مزمن را بهبود می‌بخشد. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که بیان مهندسی شده IL-23 در سلول‌های CAR-T ممکن است گزینه‌ای برای بهبود عملکرد سلول‌های CAR-T در تومورهای جامد باشد.

سیتوکین‌های ابرخانواده IL-1 در ACT
خانواده سیتوکین‌های IL-1 گروهی از سایتوکین‌های پیش التهابی شامل IL-1، IL-18 و IL-36 γ هستند. IL-1 نقش بحث برانگیزی در تومورزایی ایفا می‌کند، با برخی از مطالعات القای بیان عوامل پیش‌رگ‌زایی و محرک متاستاز، در حالی که فعالیت ضد تومور گزارش شده است. استفاده از IL-1 β (تزریق s.c. در موش) با افزایش تعداد و عملکرد سلول‌های T متاستاتیک پذیرنده در تومور، به طور قابل توجهی کارایی رگرسیون تومور را بهبود بخشید.

ACT تقویت شده با TNF
با توجه به منشا و ساختار آن، TNF را می‌توان به TNF-α و TNF-β تقسیم کرد. اولی توسط ماکروفاژهای تک هسته‌ای تولید می‌شود که نفوذپذیری عروق و انعقاد خون را تقویت می‌کنند و سلول‌های ایمنی را برای جلوگیری از عفونت میکروبی از مبارزه با تومورها جذب می‌کنند، در حالی که دومی توسط سلول‌های T فعال تولید می‌شود و تبدیل به لنفوتوکسین می‌شود. TNF برای عملکرد ضد تومور سلول‌های T سیتوتوکسیک ضروری است و به سلول‌های CAR-T در درمان بالینی کمک می‌کند.
این مرور اولین باری است که مفهوم جدید درمان سلولی پیشرفته را خلاصه می‌کند و در مورد اینکه چگونه داروها یا بیوتکنولوژی‌های مختلف سلول درمانی را بهبود می‌بخشد، برای بهبود استراتژی‌های درمانی برای بیماران سرطانی، به ویژه بیماران تومور جامد، بحث می‌کند. محققان قویاً معتقدند که سلول درمانی پیشرفته نقش قدرتمندی در ایمونوتراپی تومور در آینده ایفا خواهد کرد.
پایان مطلب/.