به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان دریافته‌اند که شکل فعال یک ژن طیف وسیعی از ویژگی‌های محافظتی را ارتقا می‌دهد. این ژن در 75 درصد از جمعیت یافت می‌شود و به‌عنوان محافظت در برابر تخریب عصبی شناخته شده است. اکنون، محققان دریافته اند که همین ژن عملکرد سیستم ایمنی را نیز تقویت می‌کند. CHRFAM7A یک ژن منحصر به فرد انسانی است که پس از جدا شدن انسان از یک اجداد مشترک با شامپانزه ها در میلیون‌ها سال پیش به وجود آمد. این ژن در اختلالات عصبی و روانپزشکی نقش دارد و مورد مطالعه قرار گرفته است. کار قبلی این تیم تحقیقاتی نشان داد که چگونه این ژن در برابر اختلالات حافظه مانند بیماری آلزایمر محافظت می‌کند، اما نقش آن در عملکرد ایمنی به خوبی شناخته نشده است.

معرفی CHRFAM7A

توجه قابل توجهی بر روی شناسایی ژن‌های تکراری متمرکز شده است که از زمان واگرایی انسان و شامپانزه پدید آمده‌اند، به دلیل پتانسیل آنها برای کمک به ویژگی‌های خاص انسان. α7 nAChR به شدت در سیستم عصبی مرکزی و محیطی و در بافت‌های غیر عصبی بیان می‌شود. در سیستم ایمنی، در اکثر انواع سلول‌ها از جمله ایمنی ذاتی به عنوان بخشی از پاسخ ضد التهابی کولینرژیک و تطبیقی تشخیص داده می‌شود. CHRFAM7A به وفور در دودمان مونوسیت/ماکروفاژ بیان می‌شود و نقش آن در سیستم ایمنی در حال بررسی است. بیان بیش از حد CHRFAM7A در ماکروفاژهای موش باعث کاهش اثر ضد‌التهابی α7 nAChRs شد و گیرنده در ER حفظ شد. CHRFAM7A دارای دو آلل مستقیم و معکوس است. ژنوتیپ‌ها با ترکیبی از شماره کپی و جهت‌گیری ژن تعریف می‌شوند. 25 درصد از جمعیت انسانی برای مستقیم هموزیگوت هستند. درصدی برای وارونه هموزیگوت است و 50 درصد هتروزیگوت حامل هر دو آلل مستقیم و معکوس است. در حالی که CHRFAM7A در 0.7 درصد از جمعیت انسانی وجود ندارد، این افراد از نظر فنوتیپی طبیعی هستند. آلل مستقیم ترجمه می‌شود که منجر به هیپومورفیک CHRFAM7A nAChR.  می‌شود. از سوی دیگر، پیش بینی می‌شود که آلل معکوس ترجمه نشده باشد و به نظر نمی رسد بر عملکرد یونوتروپیک α7 nAChR تأثیر بگذارد. CHRFAM7A می‌تواند 1-3 زیر واحد را در هموپنتامر α7 nAChR جایگزین کند و α7/CHRFAM7A nAChR را تشکیل دهد، که سپس به غشای پلاسمایی (PM) منتقل می‌شود. احتمالا باز α7 nAChR با کمک به تعادل بین آزادسازی کلسیم ناشی از کلسیم (CICR) از طریق هدایت بالای Ca2 آن از فضای خارج سلولی (عملکرد یونوتروپیک α7 nAChR) و اینوزیتول 1، در سیگنال دهی Ca2+ نقش دارد. آزادسازی کلسیم ناشی از IP3 4،5-تری فسفات (IICR) از شبکه آندوپلاسمی (ER) (عملکرد متابوتروپیک α7 nAChR). غلظت Ca2+ و انتشار انتقال دهنده عصبی. اخیراً محققان نشان داده‌اند که CHRFAM7A دینامیک Ca2+ داخل سلولی را در سلول‌های عصبی تعدیل می‌کند زیرا زمان صرف شده در CICR را به IICR تغییر می دهد. برای رمزگشایی مکانیسم خاص اثر CHRFAM7A بر عملکرد α7 nAChR در سیستم ایمنی ذاتی، محققان از یک iPSC مدل17 ایزوژنیک انسانی و مونوسیت‌های اولیه انسانی (30 اهداکننده) استفاده کردند.

مزیت ایمنی

سرپرست تیم تحقیقاتی افزود: ما همیشه فکر می‌کردیم که این واقعیت که این جهش در جمعیت انسانی غنی شده است. به این معنی که از آنجایی که به مردم کمک می‌کند زنده بمانند، افراد بیشتری ناقل می‌شوند. این رویه نشان می‌دهد که یک مزیت ایمنی ایجاد می‌کند. این تحقیق نشان می‌دهد که چگونه این کار را انجام می‌دهد، و معلوم می‌شود که با کار قبلی تیم مرتبط است. سال گذشته، تیم UB مطالعه‌ای را منتشر کرد که نشان داد شکل فعال ژن CHRFAM7A به سلول‌های مغز اجازه می‌دهد تا انعطاف‌پذیرتر شوند. آن کار نشان داد که این کار را با فعال کردن اسکلت سلولی اکتین انجام می‌دهد، که از سلول‌ها پشتیبانی ساختاری می‌کند و به سلول‌های مغز اجازه می‌دهد تا انعطاف‌پذیرتر شوند. این ویژگی محافظت در برابر بیماری های عصبی مانند آلزایمر را فراهم می کند. اکنون این تیم تحقیقاتی اکنون دریافته است که فعال شدن اسکلت سلولی اکتین توسط ژن، عملکرد سیستم ایمنی را نیز افزایش می‌دهد. تحقیقات اخیر نشان می‌دهد که با تکامل سلول‌های انسان با اسکلت سلولی، عملکرد جدیدی به دست آورده‌اند و به آنها امکان دسترسی آسان‌تر برای مبارزه با منابع عفونت در بدن را می‌دهد. طبق گفته محققان CHRFAM7A سیگنالینگ کلسیم را در سلول تغییر می‌دهد که قدیمی‌ترین سیستم انتقال سیگنال سلول (یعنی سیستم ارتباطی) است. این تغییر سیگنالینگ منجر به تغییر در نحوه سازماندهی اکتین می‌شود و سلول‌هایی را تولید می‌کند که از بیرون سخت‌تر هستند و سپر قوی‌تر و بهتری ایجاد می‌کند که به آن lamellipodia می‌گویند.

برش از طریق ماتریس

سلول‌های CHRFAM7A یک مزیت ایمنی اضافی دارند. سیستم ایمنی برای ورود به بافت‌های عفونی به یک جاده نیاز دارد و سلول‌های CHRFAM7A مکانیسم جدیدی ایجاد کردند. آنها می‌توانند ماتریکس خارج سلولی یا بافت اندام‌ها را برش دهند و به مکان‌هایی برسند که عروقی محدود یا محدودی دارند که تحت تأثیر بیماری قرار گرفته اند. از آنجایی که این مزیت به سلول‌های سیستم ایمنی اجازه می‌دهد تا به طور موثرتری وارد بافت آلوده شوند، عفونت را می توان زودتر کنترل کرد و باکتری یا ویروس زمان محدودی برای تکثیر باقی گذاشت. به دلیل تأثیر این ژن بر سیگنال‌دهی کلسیم، که محرک کلیدی بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی اساسی از جمله متابولیسم سلولی است، احتمالاً بر بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی و پاتولوژیک دیگر نیز تأثیر می‌گذارد. ژن‌های منحصربه‌فرد انسانی به افراد، ویژگی‌های خاص انسان را می‌بخشند. این تیم تحقیقاتیخاطرنشان می‌کند که مدل‌های حیوانی سنتی بیماری‌ها که فاقد این ژن‌ها هستند، نمی‌توانند به طور دقیق عملکرد برخی داروها را در انسان نشان دهند. تاکنون، واضح است که شکل فعال CHRFAM7A در برابر اختلالات متعدد محافظت می‌کند. این تحقیق می‌تواند به شناسایی اهداف دارویی جدید مهم منجر شود. برای انجام این مطالعه، این تیم از سلول‌های بنیادی پرتوانی استفاده کردند که این جهش را از طریق مهندسی ژنتیک دارند. سرپرست تیم تحقیقاتی افزود: ما از سلول‌های انسانی استفاده کردیم که می‌توانند به اولین پاسخ‌دهنده‌های سیستم ایمنی (مونوسیت‌ها) متمایز شوند و آزمایش کردیم که چگونه می‌توانند وارد بسترهای مهندسی شده‌ای شوند که سفتی بافت انسان را در سلامت و بیماری مدل‌سازی می‌کنند. تاکنون، این ژن در پاسخ التهابی سیستمیک، بیماری التهابی روده (IBD)، طوفان سیتوکین مرتبط با COVID، اختلالات عصبی شناختی مرتبط با HIV، استئوآرتریت و متاستاز سرطان نقش داشته است. تیم UB در حال حاضر در حال آزمایش نقش این ژن در مغز انسان، IBD و متاستاز سرطان هستند.

پایان مطلب./